Независимо от вида раны и от масштаба утраты тканей заживление любой раны включает определенные фазы, которые перекрываются по времени и не могут быть резко разграничены. Деление на фазы ориентируется на основные морфологические изменения в ходе процесса репарации.

При дальнейшем изложении мы будем пользоваться систематикой, включающей три основные фазы:

воспалительная или экссудативная фаза, включающая остановку кровотечения и очистку раны;
пролиферативная фаза, охватывающая развитие грануляционной ткани;
фаза дифференциации, включающая вызревание, образование рубца и эпителизацию.

На практике три фазы заживления раны сокращенно называют фазами очистки, грануляции и эпителизации .

Воспалительная (экссудативная) фаза

Воспалительная (экссудативная) фаза начинается с момента ранения и в физиологических условиях продолжается примерно три дня. Первые сосудистые и клеточные реакции состоят в остановке кровотечения и свертывании крови и заканчиваются спустя примерно 10 минут.

За счет расширения сосудов и повышения проницаемости капилляров происходит усиленная экссудация плазмы крови в межклеточное пространство. В результате стимулируется миграция в область раны лейкоцитов, прежде всего нейтрофильных гранулоцитов и макрофагов, функция которых состоит в защите от инфекции и очищении раны прежде всего за счет фагоцитоза. Одновременно они выделяют биологически активные вещества-медиаторы, которые стимулируют клетки, участвующие в осуществлении следующей фазы. При этом ключевая роль принадлежит макрофагам. Их присутствие в достаточном количестве имеет решающее значение для успешного заживления раны.

В ходе сложного процесса агрегации тромбоцитов активируется система свертывания крови. Поэтапно протекающее свертывание крови (каскад коагуляции), в котором участвует более 30 различных факторов, ведет к образованию нерастворимой фибриновой сети из фибриногена. Возникает сгусток, который останавливает кровотечение, перекрывает рану и защищает ее от дальнейшего бактериального загрязнения и потери жидкости.

Остановка кровотечения производится только в области раны, чтобы организм не подвергался тромбо-тическим осложнениям. Фибринолитическая способность контролирует при этом свертывающую систему крови.

Воспалительные реакции

Inflammatio или воспаление представляет собой сложную защитную реакцию организма на воздействие самых разнообразных повреждающих факторов механического, физического, химического или бактериального происхождения. Цель ее состоит в том, чтобы ликвидировать или инактивировать эти повреждающие факторы, очистить ткань и создать предпосылки для последующих пролиферативных процессов.

Таким образом, процессы воспаления имеют место при любой ране, в том числе и закрытой. Они усиливаются при открытой ране, которая всегда подвергается бактериальному загрязнению, и возникает необходимость в элиминации проникших микроорганизмов и детрита, а также прочих инородных тел.

Воспаление характеризуется четырьмя симптомами:

Покраснением (Rubor)

Повышением температуры (Calor)

Опухолью (Tumor)

Болью (Dolor)

Артериолы, которые после ранения на короткое время сузились, расширяются под влиянием вазоактивных веществ, таких как гистамин, серотонин и кинин. Это ведет к усилению кровотока в области раны и к необходимому для устранения повреждающих факторов повышению локального обмена веществ. Клинически процесс проявляется в покраснении и повышении температуры вокруг места воспаления.

Одновременно за счет расширения сосудов (вазодилятация) происходит усиление проницаемости сосудов с выпотом плазмы в межклеточное пространство. Первый пик экссудации имеет место примерно через 10 минут после возникновения раны, второй - примерно одним-двумя часами позже.

Возникает внешне проявляющийся в виде опухоли отек, в формировании которого также играет роль замедленная циркуляция крови, а также локальный ацидоз (смещение кислотно-щелочного равновесия в кислую сторону) в области раны. В настоящее время считается, что местный ацидоз усиливает катаболические процессы, а увеличение объема тканевой жидкости позволяет разбавить токсические продукты распада тканей и жизнедеятельности бактерий.

Боль в области раны развивается из-за обнажения нервных окончаний и развития отека, а также под действием определенных продуктов воспалительного процесса, например брадикинина. Следствием сильной боли может быть ограничение функции (functio laesa).

Фагоцитоз и защита от инфекции

Спустя примерно 2-4 часа после ранения в рамках воспалительных реакций начинается миграция в область раны лейкоцитов, которые осуществляют фагоцитоз детрита, чужеродного материала и микроорганизмов.

В начальной фазе воспаления преобладают нейтрофильные гранулоциты, которые выделяют в рану различные способствующие воспалению вещества, так называемые цитокины (TNF-oc и интерлейкин), фагоцитируют бактерии, а также выделяют расщепляющие белки ферменты (протеазы), которые разрушают поврежденные и мертвые компоненты внеклеточного матрикса. Это обеспечивает первичную очистку раны.

Спустя примерно 24 часа в ходе дегрануляции в область раны прибывают моноциты. Они дифференцируются в макрофаги, которые осуществляют процесс фагоцитоза, а также оказывают решающее воздействие на ход процесса секреции цитокинов и факторов роста.

Миграция лейкоцитов прекращается в пределах временного интервала порядка 3 дней, когда рана становится «чистой» и фаза воспаления подходит к концу. Если возникает инфекция, миграция лейкоцитов продолжается, и фагоцитоз усиливается. Это ведет к замедлению воспалительной фазы и тем самым к увеличению сроков заживления раны.

Заполненные детритом фагоциты и разрушенная ткань образуют гной. Уничтожение бактериального материала внутри клеток-фагоцитов может происходить только с помощью кислорода; именно поэтому достаточное снабжение кислородом области раны имеет столь большое значение для защиты от инфекции.

Доминирующая роль макрофагов

Сегодня считается твердо установленным, что заживление раны невозможно без функционирования макрофагов. Большая часть макрофагов происходит от гематогенных моноцитов, дифференцирование и активация которых до макрофагов осуществляется в области раны.

Привлекаемые химическими раздражителями в виде бактериальных токсинов, а также дополнительной активацией со стороны нейтрофильных гранулоцитов клетки мигрируют из циркулирующей крови в рану.

В рамках своей фагоцитозной деятельности, которая связана с максимальной степенью активации клеток, макрофаги не ограничиваются только прямой атакой на микроорганизмы, они помогают также в передаче антигенов к лимфоцитам. Захваченные макрофагами и частично разрушенные антигены передаются лейкоцитам в легко распознаваемой форме.

Кроме того, макрофаги выделяют способствующие развитию воспаления цитокины (интерлейкин-1, IL-1 и фактор некроза опухолей а, TNF-а)

и различные факторы роста (EGF = эпидермальный фактор роста, PDGF = тромбоцитарный фактор роста, а также TGF-a и -р = трансформирующий фактор роста а и р).

Эти факторы роста представляют собой полипептиды, которые разнообразными способами влияют на клетки, участвующие в заживлении раны: они привлекают клетки и усиливают их приток в область раны (хемотаксис), стимулируют клетки к пролиферации, а также могут вызывать и трансформацию клеток.

Пролиферативная фаза

Во время второй фазы заживления раны преобладает пролиферация клеток, направленная на восстановление сосудистой системы и заполнение дефекта грануляционной тканью.

Эта фаза начинается примерно на четвертый день после возникновения раны, но предпосылки для этого создаются уже во время воспалительно-экссуда-тивной фазы. Неповрежденные фибробласты из окружающей ткани могут мигрировать в возникший при свертывании крови фибриновый сгусток и сеть фибрина и использовать их в качестве временной матрицы, уже выделенные цитокины и факторы роста стимулируют и регулируют миграцию и пролиферацию клеток, ответственных за образование новых сосудов и тканей.

Образование новых сосудов и васкуляризация (ангиогенез)

Без новых сосудов, которые должны обеспечить достаточное снабжение области раны кровью, кислородом и питательными веществами, заживление раны не может прогрессировать. Образование новых сосудов начинается от интактных кровеносных сосудов у края раны.

В результате стимуляции факторами роста клетки эпителиального слоя, выстилающего кровеносные сосуды (называемого в этом случае эндотелием), приобретают способность разрушать свою базальную мембрану, мобилизовываться и мигрировать в окружающие рану ткани и сгусток фибрина. В ходе дальнейших клеточных делений / они образуют там трубковидное образование, которое снова делится на своем конце, имеющем вид почки. Отдельные сосудистые почки растут по направлению друг к другу и соединяются, образуя капиллярные сосудистые петли, которые в свою очередь продолжают ветвиться до тех пор, пока они не наткнутся на более крупный сосуд, в который могли бы впадать.

Хорошо снабжаемая кровью рана чрезвычайно богата сосудами. Проницаемость вновь образованных капилляров тоже выше, чем у остальных капилляров, благодаря чему поддерживается повышенный обмен веществ в ране. Однако эти новые капилляры обладают малой прочностью при механических нагрузках, поэтому область раны необходимо защищать от травм. С последующим созреванием грануляционной ткани до рубцовой ткани сосуды исчезают.

Грануляционная ткань

В зависимости от временного хода образования сосудов примерно на четвертый день после возникновения раны начинается заполнение дефекта новой тканью. Развивается так называемая грануляционная ткань, в построении которой решающую роль играют фибробласты.

Во-первых, они вырабатывают коллаген, который вне клеток формирует волокна и придает ткани прочность, а во-вторых, синтезируют также протеогликаны, образующие желеобразное основное вещество внеклеточного пространства.

Веретенообразные фибробласты происходят преимущественно из местных тканей. Они привлекаются по механизму хемотаксиса. Питательным субстратом для них служат аминокислоты, которые образуются при разрушении кровяного сгустка макрофагами. Одновременно фибробласты используют возникшую при свертывании крови фибриновую сеть как матрицу для строительства коллагена. Тесная взаимосвязь между фибробластами и фибриновой сетью привела в прошлом к предположению, что фибрин превращается в фибриноген. Фактически, однако, по мере роста коллагеновых структур фибриновая сеть разрушается, перекрытые сосуды снова открываются. Этот процесс, управляемый ферментом плазмином, называется фибринолизом.

Таким образом, фибробласты мигрируют в область раны, когда там появляются аминокислоты растворенных кровяных сгустков и исчезает детрит. Если в ране присутствуют гематомы, некротические ткани, инородные тела и бактерии, миграция фибробластов задерживается. Таким образом, степень развития грануляции прямо связана с объемом кровяных сгустков и интенсивностью явлений воспаления, включая очистку раны собственным силами организма с помощью механизма фагоцитоза.

Хотя фибробласты обычно рассматриваются как «однородный клеточный тип», с точки зрения заживления ран важно, что они отличаются по функциям и реакциям. В ране находятся фибробласты различного возраста, которые отличаются как по своей секреторной активности, так и по своей реакции на факторы роста. В ходе заживления раны некоторые фибробласты превращаются в миофибробласты, которые осуществляют стягивание раны.

Особенности грануляционной ткани.

Грануляционную ткань можно рассматривать как временную примитивную ткань или же как орган, который «окончательно» закрывает рану и служит «ложем» для последующей эпителизации. После выполнения этих функций она постепенно превращается в рубцовую ткань

Название «грануляция» было введено в 1865 году Бильротом и связано с тем, что при развитии ткани на ее поверхности видны светло-красные стекловидно-прозрачные зерна (латинское Granula). Каждому из этих зернышек соответствует сосудистое деревце с многочисленными тонкими капиллярными петлями, которые возникли в процессе формирования новых сосудов. У этих петель формируется новая ткань.

При хорошей грануляции зернышки увеличиваются со временем, а также увеличиваются в числе, так что в конце концов возникает оранжево-красная влажно блестящая поверхность. Такая грануляция свидетельствует о хорошем заживлении. Наоборот, о том, что процессы заживления приняли неправильный, затяжной характер, свидетельствуют грануляции, покрытые серым налетом, имеющие бледный и губчатый вид или синеватую окраску.

Фаза дифференцирования и перестройки

Примерно между 6-м и 10-м днями начинается вызревание коллагеновых волокон. Рана стягивается, грануляционная ткань становится все более бедной водой и сосудами и преобразуется в рубцовую ткань. После этого эпителизация завершает процесс заживления раны. Этот процесс включает формирование новых клеток эпидермиса за счет митоза и клеточной миграции преимущественно от краев раны.

Стягивание раны

Стягивание раны за счет приближения друг к другу неразрушенных областей ткани ведет к тому, что область «неполной репарации» делается как можно меньшей, а рана спонтанно закрывается. Этот процесс тем эффективнее, чем больше подвижность кожи относительно подлежащих тканей.

В противоположность прежним взглядам, согласно которым стягивание раны обусловлено сморщиванием коллагеновых волокон, сегодня известно, что это сморщивание играет лишь подчиненную роль. За стягивание в большей степени ответственны фибробласты грануляционной ткани, которые после окончания своей секреторной функции частично превращаются в фиброциты (неактивная форма фибробластов), а частично - в миофибробласты.

Миофибробласт напоминает клетки гладкой мускулатуры и, как и они, содержит мышечный сократительный белок актомио-зин. Миофибробласты сокращаются, при чем одновременно сокращаются и коллагеновые волокна. В результате рубцовая ткань сморщивается и подтягивает кожную ткань к краю раны.

Эпителизация

Закрытые раны кожей знаменует завершение процесса заживления, причем процессы эпителизации теснейшим образом связаны с грануляцией раны. С одной стороны, от грануляционной ткани исходят хемотаксические сигналы, направляющие миграцию краевого эпителия, с другой стороны, для миграции эпителиальным клеткам необходима влажная гладкая поверхность. Повторная эпители-зация тоже является сложным процессом, в основе которого лежат усиление митоза в базальном слое эпидермиса и миграция новых эпителиальных клеток от края раны.

Митоз и миграция

Метаболически активные клетки базального слоя, способные участвовать в процессе заживления ран, по-видимому, обладают неограниченным потенциалом митотическо-го деления, который в нормальных условиях подавляется тканеспецифическими ингибиторами, так называемыми кейлонами, но в случае повреждения проявляется в полную меру своих сил. Таким образом, если после повреждения эпителия внеклеточный уровень кейлонов резко падает в результате потери многочисленных кейлонопро-дуцирующих клеток в области раны, проявляется соответственно высокая митотическая активность клеток базального слоя и запускается необходимый для закрытия дефекта процесс клеточного размножения.

У миграции клеток тоже есть свои особенности. В то время как при физиологическом созревании эпидермиса клетки мигрируют из базального слоя к поверхности кожи, репаративное замещение клеток происходит путем перемещения клеток в горизонтальном направлении в сторону противоположного края раны. Эпителизация, идущая от края раны, начинается немедленно с момента нарушения целости эпидермиса. Оторванные друг от друга эпителиальные клетки за счет активных амебоидных движений, напоминающих движения одноклеточных, ползут навстречу друг другу, пытаясь закрыть разрыв.

Однако это удается только в случае поверхностных ран. При всех других ранениях кожи миграция эпителия края раны связана с заполнением тканевого дефекта грануляционной тканью, так как клетки эпителия не проявляют никакой тенденции спускаться в углубление или раневой кратер - они могут ползти только по ровной, плоской поверхности.

Миграция расположенных на краю клеток идет не равномерно, а этапами, вероятно связанными с состоянием грануляции в ране. За первоначальным нарастанием краевого эпителия следует фаза утолщения исходного однослойного эпителия за счет надвигания клеток друг на друга. С этого момента, быстро становящиеся многослойными эпителиальные покрытия становятся более прочными и плотными.

Особенности реэпителизации

По схеме физиологической регенерации заживают только поверхностные ссадины кожи, регенерат при этом является совершенно полноценным и не отличающимся от исходной ткани. При других кожных ранах, как уже указано выше, возникшая потеря тканей замещается за счет миграции клеток от края раны и от сохранившихся остатков кожи. Результат такой повторной эпителизации не является полноценной заменой кожи, он представляет собой тонкую, бедную сосудами замещающую ткань, в которой отсутствуют существенные компоненты кожи, такие как железы и пигментные клетки, она не обладает и некоторыми важными свойствами кожи, например достаточным богатством нервных окончаний

Фибрин это нерастворимый протеин, который вырабатывается в ответ на кровотечение и является основным компонентом тромба при свертывании крови. Фибрин является твердым белковым веществом, состоящий из длинных волокнистых нитей; он образуется из фибриногена, растворимого белка, который продуцируется печенью и находится в плазме крови. Когда повреждение ткани приводит к кровотечению, фибриноген в ране превращается в фибрин под действием тромбина, свертывающего фермента. Молекулы фибрина затем объединяются, образуя длинные фибриновые нити, которые опутывают тромбоциты, создавая губчатую массу, которая постепенно затвердевает и сжимается, образуя сгусток крови. Этот процесс уплотнения стабилизируется веществом, известным как фибрин-стабилизирующий фактор, или фактор XIII.

Фибрин играет в воспалительном процессе очень важную роль. Он образуется сразу же, как только фибриноген вступает в контакт с разрушенной или поврежденной тканью - с освободившейся из нее тканевой тромбокиназой или с упомянутыми выше пептидами, которые образуются или высвобождаются в начале воспалительной реакции. При свертывании фибрина токсичные вещества оказываются заключенными в сгустке, что уже на ранней стадии воспаления предотвращает их дальнейшее распространение в организме. Эта реакция, называемая «фиксацией», при острых воспалительных процессах происходит еще до начала развития лейкоцитоза и служит важным биологическим механизмом защиты органов тела от наводнения, их болезнетворными агентами, токсинами и т. п. Таким образом, местная реакция выступает как адаптивный феномен; локальные отрицательные изменения представляют меньшее зло и допустимы ради защиты жизненно важных внутренних органов.

Образование нерастворимого фибрина существенно затрудняет и даже останавливает местное кровообращение в воспалительном очаге. Это приводит к отеку и боли. Повреждение ткани и нарушение ее функций в дальнейшем по возможности устраняется репаративными процессами. Этим процессам на их раннем этапе способствуют протеолитические ферменты организма, в частности плазмин, которые разжижают густой, вязкий экссудат и вызывают деполимеризацию фибрина. Даже в начале воспаления эти ферменты оказывают на него тормозящее влияние.

Во время упомянутого выше превращения фибриногена в фибрин триптические ферменты, находящиеся тут же в очаге воспаления, уже действуют как ингибиторы воспалительной реакции. На биохимическом уровне это проявляется в торможении полимеризации молекул фибриногена в молекулы фибрина. Таким образом, функция этих протеаз состоит в разжижении материала путем расщепления фибрина и других крупных белковых молекул на более короткие растворимые пептиды и аминокислоты, а также в торможении образования малорастворимых или нерастворимых макромолекул.

В экспериментах на животных удалось показать, что введение протеаз извне до начала воспалительной реакции полностью предотвращает ее развитие или по крайней мере сводит ее к легкому кратковременному раздражению. Это означает, что профилактическое применение триптических ферментов или папаиназ в большинстве случаев прекращает развитие воспаления в самом его начале и практически предупреждает его. Это доказывают и гистохимические исследования. Профилактические дозы ферментов, вводимые через 3-4 мин после начала воспалительного раздражения, приводят к тому, что межклеточное и внутриартериальное образование фибрина оказывается значительно меньшим, чем в контроле.

При просмотре литературы кажется странным, что исследователи придавали так мало значения антиполимеризационному действию протеаз при воспалительных и дегенеративных процессах. Немедленное отложение фибрина - одна из самых важных защитных реакций организма: она создает сплошной барьер вокруг очага повреждения и таким образом изолирует его. Помимо выполнения этой защитной функции, фибрин впоследствии служит субстратом для соединительнотканных клеток, участвующих в регенерации. Образование рубцовой ткани, келоида или избыточное отложение бесполезного коллагена в значительной степени зависит от местного образования фибрина и длительности его сохранения.

Согласно Аструпу, фибрин образуется в количествах, необходимых и достаточных для процесса заживления. Однако возникают затруднения, а иногда и серьезные осложнения, если фибрин образуется и откладывается в избытке. Аструп пишет: «Фибринолиз - относительно медленный процесс. Поэтому следует думать, что необходимость обеспечить растворение образовавшегося фибрина в определенное время и при определенных обстоятельствах представляет для живого организма серьезную проблему. Задержка фибринолиза может быть причиной ряда патологических процессов».

Количество фибрина, необходимое для тех или иных целей, зависит от факторов свертывания крови, таких, как протромбин, тромбоциты, тканевые тромбокиназы или фибриноген. Факторами, тормозящими свертывание крови, служат протеазы, в частности плазмин.

Нарушение системы гемостаза, ведущее к пониженному образованию фибрина, сопряжено с рядом опасностей. При недостаточной изоляции очага воспаление начинает распространяться; нарушается заживление раны - она заживает «вторичным натяжением» с образованием большого количества рубцовой ткани; при нарушении механизма свертывания крови возможны кровотечения. Если же динамическое равновесие в системе сдвинуто в противоположном направлении, т. е. фибрин образуется в избытке, что бывает чаще, то это ведет к особенно резко выраженным симптомам воспаления - более обширному отеку, более острой боли, полной остановке кровообращения в результате сдавления сосудов и закупорки их микротромбами, а также к задержке фагоцитоза, усиленному отмиранию клеток и более позднему заживлению. Если это состояние затягивается и фибринолиз протекает вяло или начинается слишком поздно, то происходит некроз обширных участков и заживление идет медленно, с избыточным образованием рубцовой ткани. Кровообращение в очаге ухудшается, что ведет к нарушению функции ткани. Возможные результаты - ишемия и опасность тромбоза; отложения фибрина и рубцы на артериальном эндотелии предрасполагают к образованию бляшек и атером.

Фибриноген выше нормы: что это значит? Фибриноген – белок, которых находится в растворенном виде в плазме крови. При прохождении через печень он перестает быть нерастворимым, что позволяет образовываться сгусткам крови, предотвращая большие кровопотери. Фибриноген имеет большое значение при свертывании крови, помогает бороться с патогенной микрофлорой, блокирует некоторые ферменты. Нарушение нормы фибриногена может привести к различным заболеваниям и даже летальному исходу. Повышенный фибриноген можно вернуть к нормальному показателю, как и пониженный.

Зачем нужен фибриноген и как его определить?

Содержание фибриногена зависит не только от особенностей функционирования печени, но и других факторов. Данный белок активируется только при действии тромбина на финальной стадии свертывания крови. В ходе данного процесса фибрин преобразуется в мономер, который при определенном факторе свертывания становится полимерным фибрином и позволяет уплотнить сгусток крови, перекрывающий поврежденную стенку сосуда. Поэтапно фибрин расщепляется на существенно более незначительные компоненты, метаболизирующиеся в организме. Плазма крови без содержащегося в нем фибрина становится неспособной к свертыванию.

Норма фибриногена для взрослых – 2-4 г/л, для беременных женщин – менее 6 г/л, у новорожденных детей – 1,3-3 г/л.

Определение уровня фибриногена в крови проводится с помощью биохимического анализа, в ходе проведения которого следует взять кровь из вены.

Чтобы добиться наиболее точных результатов данного обследования, необходимо соблюдать следующие правила:

Отказаться от еды за 6-8 часов до начала процедуры. Приостановить прием препаратов, которых влияют на свертываемость крови. Это можно делать только в том случае, когда есть необходимость проверить действенность антикоагулирующих лекарственных средств. Не рекомендуется перегружаться за 1-2 часа до забора крови.

Выявление уровня фибриногена может потребоваться в таких ситуациях:

при наличии заболеваний, связанных с сердечно-сосудистой системой с нарушением кровотока; при чрезмерной кровоточивости и низкой коагулирующей способности крови; в период перед операцией; в процессе вынашивания ребенка; при наличии патологии печени; при инфекционных процессах; при наличии травм или ожогов, поражающих значительные площади кожного покрова.

Почему же фибриноген так важен? Он необходим для нормального свертывания крови, особенно важно соблюдать норму при беременности и хирургических вмешательствах.

Функции фибриногена

Каковы же основные функции фибриногена в организме человека?

Коагулирующие процессы спровоцированы повреждением тканей. При этом образуется кровяной сгусток, позволяющий предотвращать потерю крови. В процессе коагуляции участвует исследуемый белок: претворяясь в нерастворимый фибрин, образует прочные волокна, затягивающие рану. Если воспалительный процесс имеет место, то сгусток превращается в тромб. Если оторвавшийся тромб разнесется током крови по сосудам, он может закупорить их, приведя к летальному исходу. Именно это является причиной поддерживания гомеостатического равновесия фибриногена и фибрина по отношению друг к другу.

Кроме того, фибриноген способен обнаруживать, отслеживать и управлять воспалительными процессами. На любое повреждение следует реакция, а точнее – их комплекс, направленный на излечение затронутой области и наиболее быстрое восстановление функций. Данные процессы позволяют сохранить гомеостаз путем воспаления. Различные изменения состояния организма при этом определяют острую фазу воспалительного процесса. Фибриноген является не только важным компонентом, осуществляющим свертывание крови, но и способствует образованию фибринопептидов, которые обладают противовоспалительным действием. Также данный белок крови обеспечивает защищенность от проникновения микроорганизмов, способствует быстрой регенерации тканей и восстановлению гомеостаза.

Причины повышения данного белка и как его понизить

Нормальный показатель содержания фибрина позволяет крови коагулировать в пределах нормы.

Повышенный фибриноген в крови обычно является признаком следующих состояний:

воспаление – неспецифическая реакция на патогенные микроорганизмы; новообразования; инфаркт миокарда в острой форме; нарушенное мозговое кровообращение; болезни периферической сосудистой системы; различного рода травмы.

Повышенный уровень фибриногена в крови способен спровоцировать развитие тромбоза, что грозит развитием сердечно-сосудистых недугов.

Препараты, понижающие уровень фибриногена в крови, может назначать только специалист, применяя необходимые дозировки, которые зависят от индивидуальных особенностей пациента. Иногда лечение заключается в устранении причины, а не последствий.

Обычно снижение фибриногена требуется редко и только у определенных групп людей.

Чаще всего концентрация фибриногена понижается с помощью следующих препаратов:

Антикоагулирующие. Препараты, содержащие гепарин или вещества с низким молекулярным составом (Клексан, например). Фибринолитики. Перед применением данных препаратов должно быть тщательное диагностическое обследование, так как фибринолитики способны вызвать некоторые побочные реакции. Именно поэтому их назначают крайне редко и только в стационарных условиях. Антиагреганты. Данная группа медпрепаратов содержит ацетилсалициловую кислоту (например, Кардиомагнил или Аспирин и другие). Если повышен фибриноген в крови, то они позволяют снизить завышенный показатель и приостановить чрезмерную свертываемость крови. Рекомендуется включить в рацион больного животные жиры с холестерином. Витаминные медпрепараты при длительном курсе терапии могут оказывать положительное влияние на уровень белка, который нормализует фибриноген.

Как понизить высокий фибриноген?

В домашних условиях можно включить в рацион следующие продукты:

сырые овощи и фрукты;

темный шоколад; клюквенные напитки; какао и морепродукты.

Из народных методов благоприятное воздействие оказывают отвары трав, но их можно принимать только после согласования с лечащим врачом, который подскажет, как снизить фибриноген. Также рекомендуется дозировать физические нагрузки и регулировать напряжение мышц.

Сниженный уровень фибриногена

Понижение уровня этого белка приведет к неспособности организма останавливать кровотечение, также велика вероятность того, что могут появиться спонтанные кровотечения.

Сниженный уровень фибриногена делится на 2 вида:

Пониженный фибриноген, обусловленный такими хроническими факторами, как врожденные дефициты, при которых вырабатывается совсем небольшое количество белка, поражения печени, неполноценное питание – неправильно выбранные диеты, например.

Быстрое потребление данного белка в организме, объемные переливания крови. Такое состояние может быть при дисфибриногенемии – заболевании, обусловленном генетическими факторами, при котором данный белок вырабатывается печенью, но не способен выполнять свою функцию (он слишком устойчив и не переходит в фибрин при определенных условиях). Это заболевание повышает риск образования тромбоза и препятствует заживлению ран. Данный диагноз подтверждается с помощью генетического биохимического анализов на фибриноген.

Лекарственные препараты и методы лечения вправе выбирать исключительно врач. Также специалисты часто прилагают список продуктов, которые способны обеспечить повышение уровня фибриногена: картофель и греча, бананы и яйца, ну и конечно, злаковые культуры. Кроме этого, хорошо помогают отвары тысячелистника и зверобоя, но это также нужно согласовать с лечащим врачом.

Фибриноген при беременности

Обычно в период ожидания ребенка фибриноген выше нормы, особенно его уровень поднимается в последнем триместре.

Однако следует знать, что любая ситуация, связанная с изменением уровня фибриногена, может негативно повлиять на течение беременности:

Если фибриноген повышен намного больше, чем положено нормой, то вполне могут образовываться тромбы, что приводит к осложнениям и даже летальному исходу. Тромбообразование идет в плацентарных сосудах, что мешает кислороду проходить от матери к ребенку. Наступление гипоксии грозит ребенку какими-либо аномалиями в развитии или смертью. Если уровень белка снижен, беременная женщина будет подвержена повышенному риску возникновения кровотечений. Это приводит к преждевременной отслойке плаценты или, опять же, к летальному исходу.

Состав крови при беременности – основной показатель развития плода. При большой разнице в сравнении с нормой следует обязательно посетить врача-специалиста. Самостоятельное лечение при помощи народной медицины может не только привести к осложнениям, но и к летальному исходу.

Также нормализация фибриногена только при помощи питания невозможна: необходимо комплексное лечение, включающее в себя традиционные методы лечения.

В противном случае могут начаться:

преждевременные роды; также существует угроза выкидыша; различных аномалий и прочие осложнения при вынашивании.

При беременности следует делать главный акцент на здоровье ребенка. Фибриноген может повышаться в любом триместре беременности. Понизить фибриноген можно любым способом, рекомендованным врачом, самостоятельно этого делать нельзя. Для женщины в положении важно скорректировать режим питания и образ жизни.

Чаще всего биохимический анализ на определение нормы фибриногена сдается раз в триместр, чтобы предотвратить появление каких-либо осложнений.

Диагностика и проведение анализа

Прежде всего, биохимический анализ на данный белок используется для определения свертываемости крови и наличия воспалительного процесса.

Также определение уровня данного белка входит в биохимическое исследование под названием «коагулограмма», которое также позволяет определить свертываемость крови.

Данный анализ обязателен:

во время беременности; исследование важно при различных сосудистых патологиях, которые часто связаны с тромбообразованием, инсультами и инфарктами.

Существуют некоторые правила, которые следует соблюдать перед сдачей анализа, но особенно остра необходимость в прекращении приема некоторых лекарственных средств:

Гепарина. Пероральных противозачаточных средств. Лекарств, содержащих эстроген.

Они повышают уровень фибриногена.

Также беременные женщины должны помнить, что уровень белка в крови повышается в последнем триместре, когда организм готовится к различным кровопотерям. По этому же принципу система коагуляции крови активизируется после проведения различных хирургических вмешательств.

с высокой концентрацией гепарина; анаболиками; андрогеном; вальпроевой кислотой; ферментом аспарагиназой.

Плазма отличается от сыворотки содержанием фибриногена. Именно поэтому материал для различных исследований отбирается с использованием цитрата натрия. В противном случае при прохождении стадий коагуляции образуются нерастворимые нити фибрина, и анализ невозможно будет провести.

Ни в коем случае нельзя заниматься самолечением, так как это может привести к серьезным осложнениям. При беременности необходимо проходить регулярные обследования и сдавать все нужные анализы, иначе можно подвергнуть риску не только свое здоровье, но и здоровье ребенка. При первых же симптомах колебания уровня данного белка необходимо обращаться к врачу.

— ферментный каскад, в котором проферменты, переходя в активное состояние, способны активировать другие факторы свертывания крови.

Процесс свертывания крови может быть разделен на 3 фазы.

Первая включает в себя комплекс последовательных реакций, приводящих к образованию протромбиназы.

Во вторую фазу происходит переход протромбина в тромбин (фактора II в фактор IIa);

в третью – из фибриногена образуется фибриновый сгусток.

Образование протромбиназы и тромбина

Образование протромбиназы может осуществляться по внешнему и внутреннему механизму.

Внешний механизм предполагает обязательное присутствие тромбопластина (TF, или F-III), внутренний же связан с участием тромбоцитов (парциальный тромбопластин, или фактор P3). Вместе с тем, внутренний и внешний пути образования протромбиназы имеют много общего, ибо активируются одними и теми же факторами (фактор XIIa, калликреин, ВМК и др.), а также приводят в конечном итоге к появлению одного и того же активного фермента – фактора Ха, выполняющего в комплексе с фактором Va функции протромбиназы.

По обе стороны мембраны существует ионная асимметрия. Для процесса свертывания крови очень важна асимметрия в содержании ионов Са 2+ , концентрация которых в плазме и интерстициальной жидкости в десять тысяч раз больше, чем в цитоплазме клетки и тромбоците. Как только травмируется стенка сосуда, в цитоплазму из внеклеточной жидкости или из внутриклеточного депо переходит значительное количество ионов Са 2+ . Поступление Cа 2+ в тромбоцит или клетки (травмированный эндотелий и т.п.) разрыхляет мембрану и выключает механизмы поддержания асимметрии фосфолипидного бислоя. При этом молекулы фосфатидилсерина и фосфатидилэтаноламина, несущие суммарные отрицательные заряды, переходят на поверхность мембраны.

Формирование протромбиназы по внешнему пути начинается с активации фактора VII при его взаимодействии с тромбопластином, а также с факторами ХIIa, IXa, Xa и калликреином. В свою очередь фактор VIIa активирует не только фактор Х, но и IX. В процессе образования протромбиназы по внешнему механизму могут также принимать участие факторы IXa и VIIIa, образующие активный комплекс на фосфолипидной матрице. Однако эта реакция протекает относительно медленно.

Формирование протромбиназы по внешнему пути происходит чрезвычайно быстро (занимает секунды) и ведет к появлению фактора Ха и небольших порций тромбина (IIa), который способствует необратимой агрегации тромбоцитов, активации факторов VIII и V и значительно ускоряет образование протромбиназы по внешнему и внутреннему механизму.

Инициатором внутреннего пути образования протромбиназы является фактор XII, который активируется травмированной поверхностью, кожей, коллагеном, адреналином, после чего переводит фактор XI в XIа. В этой реакции принимает участие калликреин (активируется фактором XIIa) и ВМК (активируется калликреином). Фактор XIa оказывает непосредственное влияние на фактор IX, переводя его в фактор IXa. Специфическая деятельность последнего направлена на протеолиз фактора X (перевод его в фактор Ха) и протекает на поверхности фосфолипидов тромбоцита при обязательном участии фактора VIII (или VIIIa). Комплекс факторов IXa, VIIIa на фосфолипидной поверхности тромбоцитов получил наименование теназы , или теназного комплекса .

Как уже отмечалось, в процессе свертывания крови принимают участие прекалликреин и ВМК, благодаря которым (а также фактору ХII) происходит объединение внешнего и внутреннего пути свертывания крови. В настоящее время установлено, что при травме сосуда всегда происходит освобождение металлопротеидов, переводящих прекалликреин в калликреин. Под воздействием калликреина ВМК переходит в ВМКа. Кроме того, калликреин способствует активации факторов VII и XII, что также сопровождается запуском каскадного механизма свертывания крови.

Вторая фаза процесса свертывания крови (переход фактора II в фактор IIa) осуществляется под влиянием протромбиназы (комплекса Xa+Va+Ca 2+) и сводится к протеолитическому расщеплению протромбина, благодаря чему появляется фермент тромбин , обладающий свертывающей активностью

Переход фибриногена в фибрин

Третья стадия процесса свертывания крови – переход фибриногена в фибрин – включает 3 этапа. На первом из них под влиянием фактора IIa от фибриногена отщепляются 2 фибринпептида А и 2 фибринпептида В, в результате чего образуются фибрин-мономеры. На втором этапе, благодаря процессу полимеризации, формируются вначале димеры и олигомеры фибрина, трансформирующиеся в дальнейшем в волокна фибрина – протофибриллы легко растворимого фибрина, или фибрина s (soluble), быстро лизирующегося под влиянием протеаз (плазмина, трипсина). В процесс образования фибрина вмешивается фактор XIII (фибриназа, фибринстабилизирующий фактор), который после активации тромбином в присутствии Ca 2+ прошивает фибринполимеры дополнительными перекрестными связями, благодаря чему появляется труднорастворимый фибрин, или фибрин i (insoluble). В результате этой реакции сгусток становится резистентным к мочевине и фибринолитическим (протеолитическим) агентам и плохо поддается разрушению (рис. 28).

Образовавшийся фибриновый сгусток, благодаря тромбоцитам, входящим в его структуру, сокращается и уплотняется (наступает ретракция ) и прочно закупоривает поврежденный сосуд.

Фибрин и воспаление

Согласно Аструпу , фибрин образуется в количествах, необходимых и достаточных для процесса заживления. Однако возникают затруднения, а иногда и серьезные осложнения, если фибрин образуется и откладывается в избытке. Аструп пишет: «Фибринолиз - относительно медленный процесс. Поэтому следует думать, что необходимость обеспечить растворение образовавшегося фибрина в определенное время и при определенных обстоятельствах представляет для живого организма серьезную проблему. Задержка фибринолиза может быть причиной ряда патологических процессов».

Эрозиями желудка называют поверхностные повреждения его слизистых оболочек, которые имеют вид небольших язвочек. Сегодня различают острые и хронические эрозивные повреждения, единичные и множественные, что и определяет, насколько интенсивными будут симптомы эрозии желудка.

Признаки эрозивного поражения слизистых оболочек желудка

Очень часто у молодых пациентов с неизмененной слизистой оболочкой острые эрозии желудка не проявляются никак, но в большинстве случаев их признаки сложно спутать с любым другим недугом.

Отличие эрозии от поражения стенки желудка при остром и хроническом гастрите

Таким образом, у больных обнаруживаются следующие характерные признаки эрозии желудка:

сильные боли в эпигастральной области, появляющиеся не только днем, но и по ночам;
тошнота, рвота;
наличие примесей крови в кале и рвотных массах;
появление ломкости ногтей и волос;
нарушение обоняния;
снижение уровня гемоглобина;
дискинезия желчевыводящих путей;
частая отрыжка;
сухость кожи;
искажение вкуса, причем некоторые больные могут испытывать непреодолимое желание попробовать продукты, не предназначенные для еды;
анемия;
изжога;
нарушение процесса пищеварения;
наличие внутренних кровотечений.

Важно: только в исключительных случаях у людей наблюдаются все вышеперечисленные симптомы. Обычно, пациенты жалуются лишь на несколько различных проявлений недуга, доставляющих им дискомфорт, причем их сила зависит от степени поражения органа.

Отличительные признаки различных форм заболевания

Схема расположения желудочных отделов

Также для разных форм патологии характерны различные признаки. Так, эрозия пищевода и желудка чаще проявляется кровавой рвотой, чем все остальные формы.

Кроме того, при ней больные страдают от:

частой икоты;
срыгивания;
отрыжки;
болезненности при глотании;
повышенного слюноотделения;
неприятного запаха изо рта.

Достаточно часто диагностируется эрозия препилорического отдела желудка. При этой форме заболевания патологический процесс может распространиться на антральный отдел и, следовательно, на привратник и двенадцатиперстную кишку, что обычно сопровождается сильными кровотечениями, анемией и голодными болями в животе, доставляющими больным особый дискомфорт по ночам.
Эрозия привратника желудка из-за гиперемии окружающих тканей может в редких случаях становиться причиной развития со всеми вытекающими из этого последствиями. Сужение просвета привратника сопровождается задержкой пищи и, следовательно, возникновением процессов гниения в нем. Эти процессы проявляться появлением неприятного запаха изо рта, тошноты, рвоты и т.д.

Внимание! Особенную опасность для здоровья и даже жизни больного представляют множественные эрозии желудка. Поскольку начало массивного кровотечения из них может привести к возникновению угрозы для жизни пациента.

Хронические эрозии желудка в основном не имеет характерных симптомов. Чаще всего у больных наблюдается симптоматика заболеваний, на фоне которых сформировались изъязвления. Пациенты не сильно и не слишком часто страдают от болей. Но поскольку эрозивные поражения слизистых часто со временем трансформируются в геморрагические эрозии желудка, их признаки становятся более выраженными.

Эндоскопическая картина

Изображение геморрагической формы заболевания

На гастродуоденоскопии в части случаев, как, например, на фото, эрозии желудка выглядят, как плоские, небольшие (не более 1–2 мм) дефекты эпителия различной формы. Иногда они прикрыты геморрагическим или фиброзным налетом, а окружающие ткани могут быть гиперемированными.

В других же случаях, на эндоскопическом исследовании обнаруживается полная эрозия желудка. Такой дефект имеет вид полиповидного образования конической формы, расположенного на слизистой оболочке. В его центральной части есть вдавление или изъязвление. Подобные образования покрыты фибрином темного цвета.

Причины появления изъязвлений

Острая эрозия слизистой желудка развивается в результате:

Нерационального приема лекарственных средств, например, НПВС, нитрофуранов, препаратов дигиталиса, кортикостероидов, Верошпирона, этакриновой кислоты и т.д.
Алкогольной интоксикации.
Наличия тяжелой соматической патологии.
Сепсиса.
Стрессового воздействия.

Внимание! Независимо от того, какие причины вызвали эрозию желудка, после проведения соответствующего лечения эрозии стенок желудка исчезают, причем на их месте не остается соединительнотканных рубцов.

Введение
Современные представления о системе регуляции агрегантного состояния крови позволяют выделить основные механизмы её деятельности:
- Механизмы гемостаза (их несколько) обеспечивают остановку кровотечения.
- Механизмы антисвёртывания поддерживают жидкое состояние крови.
- Механизмы фибринолиза обеспечивают растворение тромба (кровяного сгустка) и восстановление просвета сосуда (реканализацию).
В обычном состоянии слегка преобладают противосвёртывающие механизмы, однако при необходимости предотвратить кровопотерю физиологический баланс быстро смещается в сторону прокоагулянтов. Если этого не происходит, развивается повышенная кровоточивость (геморрагические диатезы), преобладание прокоагулянтной активности крови чревато развитием тромбозов и эмболий. Выдающийся немецкий патолог Рудольф Вирхов выделил три группы причин, ведущих к развитию тромбоза (классическая триада Вирхова):
- Повреждение сосудистой стенки.
- Изменение состава крови.
- Замедление кровотока (стаз).
В структуре артериальных тромбозов преобладает первая причина (атеросклероз); замедление кровотока и преобладание прокоагулянтных факторов – основные причины венозных тромбозов.

Различают два механизма гемостаза:
- Сосудисто-тромбоцитарный (микроциркуляторный, первичный).
- Коагуляционный (вторичный, свёртывание крови).
Сосудисто-тромбоцитарный механизм гемостаза обеспечивает остановку кровотечения в мельчайших сосудах (в сосудах микроциркуляторного русла), где имеются низкое кровяное давление и малый просвет сосудов (до 100 мкм). В них остановка кровотечения может произойти за счёт:
- Сокращения стенок сосудов.
- Образования тромбоцитарной пробки.
- Сочетания того и другого.
Коагуляционный гемостаз обеспечивает остановку кровотечения в более крупных сосудах (артериях и венах). В них остановка кровотечения осуществляется за счёт свёртывания крови (гемокоагуляции).

Полноценная гемостатическая функция возможна только при условии тесного взаимодействия сосудисто-тромбоцитарного и гемокоагуляционного механизмов гемостаза. Тромбоцитарные факторы принимают активное участие в коагуляционном гемостазе, обеспечивают конечный этап формирования полноценной гемостатической пробки – ретракцию кровяного сгустка. В то же время плазменные факторы непосредственно влияют на агрегацию тромбоцитов. При ранениях как мелких, так и крупных сосудов происходит образование тромбоцитарной пробки с последующим свёртыванием крови, организацией фибринового сгустка, а затем – восстановление просвета сосудов (реканализация путём фибринолиза).

Реакция на повреждение сосуда зависит от разнообразных процессов взаимодействия между сосудистой стенкой, циркулирующими тромбоцитами, факторами свёртывания крови, их ингибиторами и фибринолитической системой. Гемостатический процесс модифицируется посредством положительной и отрицательной обратной связи, которая поддерживает стимуляцию констрикции сосудистой стенки и образование комплексов тромбоциты-фибрин, а также растворение фибрина и релаксацию сосудов, что позволяет вернуться к нормальному состоянию.

Для того чтобы кровоток в обычном состоянии не нарушался, а при необходимости наступало эффективное свёртывание крови, необходимо поддержание равновесия между факторами плазмы, тромбоцитов и тканей, способствующими свёртыванию и тормозящими его. Если это равновесие нарушается, возникает либо кровотечение (геморрагические диатезы), либо повышенное тромбообразование (тромбозы).

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз
У здорового человека кровотечение из мелких сосудов при их ранении останавливается за 1-3 минуты (так называемое время кровотечения). Этот первичный гемостаз почти целиком обусловлен сужением сосудов и их механической закупоркой агрегатами тромбоцитов – «белым тромбом» (рис. 1).

Рисунок 1. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз. 1 – повреждение эндотелия; 2 – адгезия тромбоцитов; 3 – активация тромбоцитов, выделение биологически активных веществ из их гранул и образование медиаторов – производных арахидоновой кислоты; 4 – изменение формы тромбоцитов; 5 – необратимая агрегация тромбоцитов с последующим формированием тромба. ФВ – фактор Виллебранда, ТФР – тромбоцитарный фактор роста, TXA 2 – тромбоксан А 2 , АДФ – аденозиндифосфат, ФАТ – фактор активации тромбоцитов. Пояснения в тексте .

Тромбоциты (кровяные пластинки, нормальное содержание в крови 170-400х10 9 /л) представляют собой плоские безъядерные клетки неправильной округлой формы диаметром 1-4 мкм. Кровяные пластинки образуются в красном костном мозге путём отщепления участков цитоплазмы от гигантских клеток – мегакариоцитов; из каждой такой клетки может возникнуть до 1000 тромбоцитов. Тромбоциты циркулируют в крови в течение 5-11 дней и затем разрушаются в селезёнке.

В крови тромбоциты пребывают в неактивированном состоянии. Их активация наступает в результате контакта с активирующей поверхностью и действия некоторых факторов свёртывания. Активированные тромбоциты выделяют ряд веществ, необходимых для гемостаза.
- Клиническое значение нарушений в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза
  При уменьшении количества тромбоцитов (тромбоцитопении) или нарушении их структуры (тромбоцитопатии) возможно развитие геморрагического синдрома с петехиально-пятнистым типом кровоточивости. Тромбоцитоз (увеличение содержания тромбоцитов) предрасполагает к гиперкоагуляции и тромбозам. К методам оценки состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза относят определение резистентности (ломкости) капилляров (манжеточная проба Румпель-Лееде-Кончаловского, симптомы жгута и щипка), время кровотечения, подсчёт числа тромбоцитов, оценку ретракции сгустка крови, определение ретенции (адгезивности) тромбоцитов, исследование агрегации тромбоцитов.
  
  К агрегации тромбоцитов даже в отсутствии внешних повреждений могут приводить дефекты эндотелиальной оболочки сосудов. С целью предупреждения тромбозов назначают препараты, подавляющие агрегацию тромбоцитов - антиагреганты. Ацетилсалициловая кислота (аспирин) селективно и необратимо ацетилирует фермент циклооксигеназу (ЦОГ), катализирующую первый этап биосинтеза простаноидов из арахидоновой кислоты. В невысоких дозах препарат влияет преимущественно на изоформу ЦОГ-1. В результате в циркулирующих в крови тромбоцитах прекращается образование тромбоксана A 2 , обладающего проагрегантным и сосудосуживающим действием. Метаболиты производных тиенопиридина (клопидогрел, тиклопидин) необратимо модифицируют рецепторы 2PY 12 на мембране тромбоцитов, в результате блокируется связь АДФ с его рецептором на мембране тромбоцита, что приводит к угнетению агрегации тромбоцитов. Дипиридамол угнетает фермент фосфодиэстеразу в тромбоцитах, что приводит к накоплению в тромбоцитах цАМФ, обладающего антиагрегантным действием. Блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов (абциксимаб, тирофибан и эптифибатид) воздействуют на конечную стадию агрегации, блокируя участок взаимодействия гликопротеинов IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов с фибриногеном и другими адгезивными молекулами.
  
  В настоящее время проходят клинические испытания новых антиагрегантов (тикагрелор, прасугрел).
  
  В качестве местного кровоостанавливающего средства используется губка гемостатическая коллагеновая, усиливающая адгезию и активацию тромбоцитов, а также запускающая коагуляционный гемостаз по внутреннему пути.

Коагуляционный гемостаз

Общие положения

После того как образуется тромбоцитарный сгусток, степень сужения поверхностных сосудов уменьшается, что могло бы привести к вымыванию сгустка и возобновлению кровотечения. Однако к этому времени уже набирают достаточную силу процессы коагуляции фибрина в ходе вторичного гемостаза, обеспечивающего плотную закупорку повреждённых сосудов тромбом («красным тромбом»), содержащим не только тромбоциты, но и другие клетки крови, в частности эритроциты (рис. 9).

Рисунок 9. Красный тромб – эритроциты в трёхмерной фибриновой сети. (источник – сайт www.britannica.com).

Постоянная гемостатическая пробка формируется при образовании тромбина посредством активации свёртывания крови. Тромбин играет важную роль в возникновении, росте и локализации гемостатической пробки. Он вызывает необратимую агрегацию тромбоцитов (неразрывная связь коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза) (рис. 8) и отложение фибрина на тромбоцитарных агрегатах, образующихся в месте сосудистой травмы. Фибрино-тромбоцитарная сеточка является структурным барьером, предотвращающим дальнейшее вытекание крови из сосуда, и инициирует процесс репарации ткани.

Свёртывающая система крови – это фактически несколько взаимосвязанных реакции, протекающих при участии протеолитических ферментов. На каждой стадии данного биологического процесса профермент (неактивная форма фермента, предшественник, зимоген) превращается в соответствующую сериновую протеазу. Сериновые протеазы гидролизуют пептидные связи в активном центре, основу которого составляет аминокислота серин. Тринадцать таких белков (факторы свёртывания крови) составляют систему свёртывания (таблица 1; их принято обозначать римскими цифрами (например, ФVII – фактор VII), активированную форму обозначают прибавлением индекса «а» (ФVIIа – активированный фактор VIII). Из них семь активируются до сериновых протеаз (факторы XII, XI, IX, X, II, VII и прекалликреин), три являются кофакторами этих реакций (факторы V, VIII и высокомолекулярный кининоген ВМК), один – кофактор/рецептор (тканевой фактор, фактор III), ещё один – трасглутаминаза (фактор XIII) и, наконец, фибриноген (фактор I) является субстратом для образования фибрина, конечного продукта реакций свёртывания крови (таблица 1).

Для пострибосомального карбоксилирования терминальных остатков глутаминовой кислоты факторов свёртывания II, VII, IX, X (витамин К-зависимые факторы), а также двух ингибиторов свёртывания (протеинов C (си) и S) необходим витамин К. В отсутствии витамина К (или на фоне приёма непрямых антикоагулянтов, например, варфарина) печень содержит лишь биологически неактивные белковые предшественники перечисленных факторов свёртывания. Витамин К – необходимый кофактор микросомальной ферментной системы, которая активирует эти предшественники, превращая их множественные N-концевые остатки глутаминовой кислоты в остатки γ -карбоксиглутаминовой кислоты. Появление последних в молекуле белка придёт ему способность связывать ионы кальция и взаимодействовать с мембранными фосфолипидами, что необходимо для активации указанных факторов. Активная форма витамина К – восстановленный гидрохинон, который в присутствии O 2 , CO 2 и микросомальной карбоксилазы превращается в 2,3-эпоксид с одновременным γ-карбоксилированием белков. Для продолжения реакций γ –карбоксилирования и синтеза биологически-активных белков витамин К опять должен восстановиться в гидрохинон. Под действием витамин-К-эпоксидредуктазы (которую ингибируют терапевтические дозы варфарина) из 2,3-эпоксида вновь образуется гидрохиноновая форма витамина К (рис. 13).

Для осуществления многих реакций коагуляционного гемостаза необходимы ионы кальция (Ca ++ , фактор свёртывания IV, рис. 10). Для предотвращения преждевременного свёртывания крови in vitro при подготовке к выполнению ряда коагуляционных тестов к ней добавляют вещества, связывающие кальций (оксалаты натрия, калия или аммония, цитрат натрия, хелатообразующее соединение этилендиаминтетраацетат (ЭДТА)).

Таблица 1. Факторы свёртывания крови (а – активная форма) .

Фактор	Название	Наиболее важное место образования	T ½ (период полусуществования)	Средняя концентрация в плазме, мкмоль/мл	Свойства и функции	Синдром недостаточности
Фактор	Название	Наиболее важное место образования	T ½ (период полусуществования)	Средняя концентрация в плазме, мкмоль/мл	Свойства и функции	Название	Причины
I	Фибриноген	Печень	4-5 дней	8,8	Растворимый белок, предшественник фибриногена	Афибриногенемия, недостаточность фибриногена	Наследование по аутосомно-рецессивному типу (хромосома 4); коагулопатия потребления, поражение печёночной паренхимы.
II	Протромбин		3 дня	1,4	α 1 -глобулин, профермент тромбина (протеаза)	Гипопротромбинемия	Наследование по аутосомно-рецессивному типу (хромосома 11); поражения печени, недостаточность витамина К, коагулопатия потребления.
III	Тканевой тромбопластин (тканевой фактор)	Клетки тканей			Фосфолипропротеин; активен во внешней системе свёртывания
IV	Кальций (Са ++)			2500	Необходим для активации большинства факторов свёртывания
V	Проакцелерин, АК-глобулин	Печень	12-15 ч.	0,03	Растворимый b-глобулин, связывается с мембраной тромбоцитов; активируется фактором IIa и Са ++ ; Va служит компонентом активатора протромбина	Парагемофилия, гипопроакцелеринемия	Наследование по аутосомно-рецессивному типу (хромосома 1); поражения печени.
VI	Изъят из классификации (активный фактор V)
VII	Проконвертин	Печень (витамин К-зависимый синтез)	4-7 ч.	0,03	α 1 -глобулин, профермент (протеаза); фактор VIIа вместе с фактором III и Са ++ активирует фактор X во внешней системе	Гипопроконвертинемия	Наследование по аутосомно-рецессивному типу (хромосома 13); недостаточность витамина К.
VIII	Антигемофильный глобулин	Различные ткани, в т.ч. эндотелий синусоид печени	8-10 ч.		b 2 -глобулин, образует комплекс с фактором Виллебранда; активируется фактором IIa и Са ++ ; фактор VIIIa служит кофактором в превращении фактора X в фактор Xa	Гемофилия А (классическая гемофилия); синдром Виллебранда	Наследование по рецессивному типу, сцепление с X-хромосомой (половой); Наследование обычно по аутосомно-доминантному типу.
IX	Фактор Кристмаса		24 часа	0,09	α 1 -глобулин, контакт-чувствительный профермент (протеаза); фактор IXа вместе с фактором пластинок 3, фактором VIIIa и Са ++ активирует фактор X dj внутренней системе	Гемофилия B	Наследование по рецессивному типу, сцепленное с X-хромосомой (половой).
X	Фактор Стюарта-Прауэра	Печень Печень (витамин К-зависимый синтез)	2 дня	0,2	α 1 -глобулин, профермент (протеаза); фактор Xa служит компонентом активатора протромбина	Недостаточность фактора X	Наследование по аутосомноу-рецессивному типу (хромосома 13)
XI	Плазменный предшественник трмбопластина (ППТ)	Печень	2-3 дня	0,03	γ-глобулин, контакт-чувствительный профермент (протеаза); фактор XIa вместе с Са ++ активирует фактор IX	Недостаточность ППТ	Наследование по аутосомно-рецессивному типу (хромосома 4); коагулопатия потребления.
XII	Фактор Хагемана	Печень	1 день	0,45	b-глобулин, контакт-чувствительный профермент (протеаза) (изменяет форму при контакте с поверхностями); активируется калликреином, коллагеном и др.; активирует ПК, ВМК, фактор XI	Синдром Хагемана (обычно не проявляется клинически)	Наследование обычно по аутосомно-рецессивному типу (хромосома 5).
XIII	Фибрин-стабилизирующий фактор	Печень, тромбоциты	8 дней	0,1	b-глобулин, профермент (трансамидаза); фактор XIIIa вызывает переплетение нитей фибрина	Недостаточность фактора XIII	Наследование по аутосомно-рецессивному типу (хромосомы 6, 1); коагулопатия потребления.
	Прекалликреин (ПК), фактор Флетчера	Печень		0,34	b-глобулин, профермента (протеаза); активируется фактором XIIa; калликреин способствует активации факторов XII и XI		Наследование (хромосома 4)
	Высокомолекулярный кининоген (ВМК) (фактор Фитцжеральда, фактор Вильямса, фактор Фложека)	Печень		0,5	α 1 -глобулин; способствует контактной активации факторов XII и XI	Обычно клинически не проявляется	Наследование (хромосома 3)

Основы современной ферментной теории свёртывания крови были заложены в конце XIX – начале XX столетия профессором Тартуского (Дерптского) университета Александром-Адольфом Шмидтом (1877 г.) и уроженцем Санкт-Петербурга Паулом Моравитцем (1904 г.), а также в работе С. Мурашева о специфичности действия фибрин-ферментов (1904 г.). Основные этапы свёртывания крови, приведённые в схеме Моравитца, верны и поныне. Вне организма кровь свёртывается за несколько минут. Под действием «активатора протромбина» (тромбокиназы), белок плазмы протромбин превращается в тромбин. Последний вызывает ращепление растворённого в плазме фибриногена с образованием фибрина, волокна которого образуют основу тромба. В результате этого кровь превращается из жидкости в студенистую массу. С течением времени открывались всё новые и новые факторы свёртывания и в 1964 году двумя независимыми группами учёных (Davie EW, Ratnoff OD; Macfarlane RG) была предложена ставшая классической модель коагуляционного каскада (водопада), представленная во всех современных учебниках и руководствах. Эта теория подробно изложена ниже. Использование подобного рода схемы свёртывания крови оказалось удобным для правильного толкования комплекса лабораторных тестов (таких как АЧТВ, ПВ), применяющихся при диагностике различных геморрагических диатезов коагуляционного генеза (например, гемофилии А и B). Однако модель каскада не лишена недостатков, что послужило поводом для разработки альтернативной теории (Hoffman M, Monroe DM) – клеточной модели свёртывания крови (см. соответствующий раздел).

Модель коагуляционного каскада (водопада)
Механизмы инициации свёртывания крови подразделяют на внешние и внутренние. Такое деление искусственно, поскольку оно не имеет места in vivo, но данный подход облегчает интерпретацию лабораторных тестов in vitro.

Большинство факторов свёртывания циркулируют в крови в неактивной форме. Появление стимулятора коагуляции (триггера) приводит к запуску каскада реакций, завершающихся образованием фибрина (рис. 10). Триггер может быть эндогенным (внутри сосуда) или экзогенным (поступающим из тканей). Внутренний путь активации свёртывания крови определяется как коагуляция, инициируемая компонентами, полностью находящимися в пределах сосудистой системы. Когда процесс свёртывания начинается под действием фосфолипопротеинов, выделяемых из клеток повреждённых сосудов или соединительной ткани, говорят о внешней системе свёртывания крови. В результате запуска реакций системы гемостаза независимо от источника активации образуется фактор Xa, обеспечивающий превращение протромбина в тромбин, а последний катализирует образование фибрина из фибриногена. Таким образом, и внешний и внутренний пути замыкаются на единый – общий путь свёртывания крови.
- Внутренний путь активации свёртывания крови
  Компонентами внутреннего пути являются факторы XII, XI, IX, XIII, кофакторы – высокомолекулярный кининоген (ВМК) и прекалликреин (ПК), а также их ингибиторы.
  
  Внутренний путь (рис. 10 п. 2) запускается при повреждении эндотелия, когда обнажается отрицательно заряженная поверхность (например, коллаген) в пределах сосудистой стенки. Контактируя с такой поверхностью, активируется ФXII (образуется ФXIIa). Фактор XIIa активирует ФXI и превращает прекалликреин (ПК) в калликреин, который активирует фактор XII (петля положительной обратной связи). Механизм взаимной активации ФXII и ПК отличается большей быстротой по сравнению с механизмом самоактивации ФXII, что обеспечивает многократное усиление системы активации. Фактор XI и ПК связываются с активирующей поверхностью посредством высокомолекулярного кининогена (ВМК). Без ВМК активации обоих проферментов не происходит. Связанный ВМК может расщепляться калликреином (К) или связанным с поверхностью ФXIIa и инициировать взаимную активацию систем ПК-ФXII.
  
  Фактор XIa активирует фактор IX. Фактор IX может также активироваться под действием комплекса ФVIIa/ФIII (перекрёст с каскадом внешнего пути), причём считается, что in vivo это доминирующий механизм. Активированный ФIXa требует наличия кальция и кофактора (ФVIII), для прикрепления к тромбоцитарному фосфолипиду (тромбоцитарному фактору 3 – см. раздел сосудисто-тромбоцитарный гемостаз) и превращения фактора X в фактор Xa (переход с внутреннего на общий путь). Фактор VIII действует в качестве мощного ускорителя завершающей ферментативной реакции.
  
  Фактор VIII, который также называют антигемофильным фактором, кодируется большим геном, расположенным на конце X-хромосомы. Он активируется под действием тромбина (основной активатор), а также факторов IXa и Xa. ФVIII циркулирует в крови, будучи связанным с фактором фон Виллебранда (ФВ) – большим гликопротеином, продуцируемым эндотелиальными клетками и мегакариоцитами (см. также раздел сосудисто-тромбоцитарный гемостаз). ФВ служит внутрисосудистым белком-носителем для ФVIII. Связывание ФВ с ФVIII стабилизирует молекулу ФVIII, увеличивает её период полусуществования внутри сосуда и способствует её транспорту к месту повреждения. Однако чтобы активированный фактор VIII мог проявить свою кофакторную активность, он должен отсоединиться от ФВ. Воздействие тромбина на комплекс ФVIII/ФВ приводит к отделению ФVIII от несущего протеина и расщеплению на тяжёлую и лёгкую цепи ФVIII, которые важны для коагулянтной активность ФVIII.
- Общий путь свёртывания крови (образование тромбина и фибрина)
  Внешний и внутренний пути свёртывания крови замыкаются на активации ФX, с образования ФXa начинается общий путь (рис. 10 п. 3). Фактор Xa активирует ФV. Комплекс факторов Xa, Va, IV (Ca 2+) на фосфолипидной матрице (главным образом это тромбоцитарный фактор 3 – см. сосудисто-тромбоцитарный гемостаз) является протромбиназой, которая активирует протромбин (превращение ФII в ФIIa).
  
  Тромбин (ФIIa) представляет собой пептидазу, особенно эффективно расщепляющую аргиниловые связи. Под действием тромбина наступает частичный протеолиз молекулы фибриногена. Однако функции тромбина не ограничиваются влиянием на фибрин и фибриноген. Он стимулирует агрегацию тромбоцитов, активирует факторы V, VII, XI и XIII (положительная обратная связь), а также разрушает факторы V, VIII и XI (петля отрицательная обратной связи), активирует фибринолитическую систему, стимулирует эндотелиальные клетки и лейкоциты. Он также вызывает миграцию лейкоцитов и регулирует тонус сосудов. Наконец, стимулируя рост клеток, способствует репарации тканей.
  
  Тромбин вызывает гидролиз фибриногена до фибрина. Фибриноген (фактор I) представляет собой сложный гликопротеин, состоящий из трёх пар неидентичных полипептидных цепей. Тромбин прежде всего расщепляет аргинин-глициновые связи фибриногена с образованием двух пептидов (фибринопептид А и фибринопептид B) и мономеров фибрина. Эти мономеры образуют полимер, соединяясь бок в бок (фибрин I) и удерживаясь рядом водородными связями (растворимые фибрин-мономерные комплексы – РФМК). Последующий гидролиз этих комплексов при действии тромбина приводит к выделению фибринопептида B. Кроме того, тромбин активирует ФXIII, который в присутствии ионов кальция связывает боковые цепи полимеров (лизин с глутаминовыми остатками) изопептидными ковалентными связями. Между мономерами возникают многочисленные перекрёстные связи, создающие сеть взаимодействующих фибриновых волокон (фибрин II), весьма прочных и способных удерживать тромбоцитарную массу на месте травмы.
  
  Однако на этой стадии трёхмерная сеть волокон фибрина, которая удерживает в больших количествах клетки крови и кровяные пластинки, всё ещё относительно рыхлая. Свою окончательную форму она принимает после ретракции: через несколько часов волокна фибрина сжимаются и из него как бы выдавливается жидкость – сыворотка, т.е. лишённая фибриногена плазма. На месте сгустка остаётся плотный красный тромб, состоящий из сети волокон фибрина с захваченными ею клетками крови. В этом процессе участвуют тромбоциты. В них содержится тромбостенин – белок, сходный с актомиозином, способный сокращаться за счёт энергии АТФ. Благодаря ретракции сгусток становится более плотным и стягивает края раны, что облегчает её закрытие клетками соединительной ткани.

Регуляция системы свертывания крови
Активация свёртывания крови in vivo модулируется рядом регуляторных механизмов, которые ограничивают реакции местом повреждения и предотвращают возникновение массивного внутрисосудистого тромбоза. К регулирующим факторам относят: кровоток и гемодилюцию, клиренс, осуществляемый печенью и ретикулоэндотелиальной системой (РЭС), протеолитическое действие тромбина (механизм отрицательной обратной связи), ингибиторы сериновых протеаз.

При быстром кровотоке происходит разбавление активных сериновых протеаз и транспорт их в печень для утилизации. Кроме того, диспергируются и отсоединяются периферические тромбоциты от тромбоцитарных агрегатов, что ограничивает размер растущей гемостатической пробки.

Растворимые активные сериновые протеазы инактивируются и удаляются из кровообращения гепатоцитами и ретикулоэндотелиальными клетками печени (купферовскими клетками) и других органов.

Тромбин в качестве фактора, ограничивающего свёртывание, разрушает факторы XI, V, VIII, а также инициирует активацию фибринолитической системы посредством белка C, что приводит к растворению фибрина, в том числе за счёт стимуляции лейкоцитов (клеточный фибринолиз – см. раздел « фибринолиз »).
- Ингибиторы сериновых протеаз
  Процесс свёртывания крови строго контролируется присутствующими в плазме белками (ингибиторами), которые ограничивают выраженность протеолитических реакций и обеспечивают защиту от тромбообразования (рис. 11). Главными ингибиторами факторов свёртывания крови являются антитромбин III (АТ III, гепариновый кофактор I), гепариновый кофактор II (ГК II), протеин «си» (PC) и протеин «эс» (PS), ингибитор пути тканевого фактора (ИПТФ), протеаза нексин-1 (ПН-1), C1-ингибитор, α 1 -антитрипсин (α 1 -АТ) и α 2 -макроглобулин (α 2 -М). Большинство этих ингибиторов, за исключением ИПТФ и α 2 -М, относятся к серпинам (СЕРиновых Протеаз ИНгибиторы).
  
  Антитромбин III (АТ III) является серпином и основным ингибитором тромбина, ФXa и ФIXa, он также инактивирует ФXIa и ФXIIa (рис. 11). Антитромбин III нейтрализует тромбин и другие сериновые протеазы посредством ковалентного связывания. Скорость нейтрализации сериновых протеаз антитромбином III в отсутствии гепарина (антикоагулянта) невелика и существенно увеличивается в его присутствии (в 1000 – 100000 раз). Гепарин представляет собой смесь полисульфатированных эфиров гликозаминогликанов; он синтезируется тучными клетками и гранулоцитами, его особенно много в печени, лёгких, сердце и мышцах, а также в тучных клетках и базофилах. В терапевтических целях вводят синтетический гепарин (нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины). Гепарин образует с АТ III комплекс, называемый антитромбином II (АТ II), повышая тем самым эффективность АТ III и подавляя образование и действие тромбина. Кроме того, гепарин служит активатором фибринолиза и поэтому способствует растворению сгустков крови. Значение АТ III, как основного модулятора гемостаза подтверждается наличием тенденции к тромбообразованию у лиц с врождённым или приобретённым дефицитом АТ III.
  
  Протеинс си (PC) – витамин К-зависимый белок, синтезируемый гепатоцитами. Циркулирует в крови в неактивной форме. Активируется небольшим количеством тромбина. Эта реакция значительно ускоряется тромбомодулином (ТМ) – поверхностным белком эндотелиальных клеток, который связывается с тромбином. Тромбин в комплексе с тромбомодулином становится антикоагулянтным белком, способным активировать сериновую протеазу – PC (петля отрицательной обратной связи). Активированный PC в присутствии своего кофактора – протеина S (PS) расщепляет и инактивирует ФVa и ФVIIIa (рис. 11). PC и PS являются важными модуляторами активации свёртывания крови и их врождённый дефицит связан со склонностью к тяжёлым тромботическим нарушениям. Клиническое значение PC доказывает повышенное тромбообразование (тромбофилия) у лиц с врождённой патологией ФV (Лейденская мутация – замена гуанина 1691 аденином, что приводит к замещению аргинина глутамином в позиции 506 аминокислотной последовательности белка). Такая патология ФV устраняет сайт, по которому происходит расщепление активированным протеином C, что мешает инактивации фактора V и способствует возникновению тромбоза.
  
  Активированный PC посредством механизма обратной связи подавляет продукцию эндотелиальными клетками ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1), оставляя без контроля тканевой активатор плазминогена (ТАП – см. разле фибринолиз). Это косвенно стимулирует фибринолитическую систему и усиливает антикоагулянтную активность активированного PC.
  
  α 1 -антитрипсин (α 1 -АТ) нейтрализует ФXIa и активированный PC.
  
  С1-ингибитор (С1-И) также является серпином и главным ингибитором сериновых ферментов контактной системы. Он нейтрализует 95% ФXIIa и более 50% всего калликреина, образующегося в крови. При дефиците С1-И возникает ангионевротический отёк. ФXIa инактивируется в основном α1-антитрипсином и АТ III.
  
  Гепариновый кофактор II (ГК II) – серпин, ингибирующий только тромбин в присутствии гепарина или дерматан-сульфата. ГК II находится преимущественно во внесосудистом пространстве, где локализуется дерматан-сульфат, и именно здесь может играть решающую роль в ингибировании тромбина. Тромбин способен стимулировать пролиферацию фибробластов и других клеток, хемотаксис моноцитов, облегчать адгезию нейтрофилов к эндотелиальным клеткам, ограничивать повреждение нервных клеток. Способность ГК II блокировать эту деятельность тромбина играет определённую роль в регулировании процессов заживления ран, воспаления или развития нервной ткани.
  
  Протеаза нексин-1 (ПН-1) – серпин, ещё один вторичный ингибитор тромбина, предотвращающий его связывание с клеточной поверхностью.
  
  Ингибитор пути тканевого фактора (ИПТФ) представляет собой куниновый ингибитор свёртывания (кунины гомологичны ингибитору панкреатического трипсина – апротинину). Синтезируется главным образом эндотелиальными клетками и в меньшей степени – мононуклеарами и гепатоцитами. ИПТФ связывается с ФXa, инактивируя его, а затем комплекс ИПТФ-ФXa инактивирует комплекс ТФ-ФVIIa (рис. 11). Нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины стимулируют выделение ИПТФ и усиливают его антикоагулянтную активность.
  
  Рисунок 11. Действие ингибиторов коагуляции. ФЛ – фосфолипиды. Пояснения в тексте .

Фибринолиз
Конечная стадия в репаративном процессе после повреждения кровеносного сосуда происходит за счёт активации фибринолитической системы (фибринолиза), что приводит к растворению фибриновой пробки и началу восстановления сосудистой стенки.

Растворение кровяного сгустка – такой же сложный процесс, как и его образование. В настоящее время считается, что даже в отсутствие повреждения сосудов постоянно происходит превращение небольшого количества фибриногена в фибрин. Это превращение уравновешивается непрерывно протекающим фибринолизом. Лишь в том случае, когда свёртывающая система дополнительно стимулируется в результате повреждения ткани, выработка фибрина в области повреждения начинает преобладать и наступает местное свёртывание.

Существуют два главных компонента фибринолиза: фибринолитическая активность плазмы и клеточный фибринолиз.
- Фибринолитическая система плазмы
  Фибринолитическая система плазмы (рис. 12) состоит из плазминогена (профермент), плазмина (фермент), активаторов плазминогена и соответствующих ингибиторов. Активация фибринолитической системы приводит к образованию плазмина – мощного протеолитического фермента, обладающего разнообразным действием in vivo.
  
  Предшественник плазмина (фибринолизина) – плазминоген (профибринолизин) представляет собой гликопротеин, продуцируемый печенью, эозинофилами и почками. Активация плазмина обеспечивается механизмами, аналогичными внешней и внутренней свёртывающим системам. Плазмин представляет собой сериновую протеазу. Тромболитическое действие плазмина обусловлено его сродством к фибрину. Плазмин отщепляет от фибрина путём гидролиза растворимые пептиды, которые тормозят действие тромбина (рис. 11) и, таким образом, препятствуют дополнительному образованию фибрина. Плазмин расщепляет также другие факторы свёртывания: фибриноген, факторы V, VII, VIII, IX, X, XI и XII, фактор Виллебранда и тромбоцитарые гликопротеины. Благодаря этому он не только обладает тромболитическим эффектом, но и снижает свёртываемость крови. Он также активирует компоненты каскада комплемента (C1, C3a, C3d, C5).
  
  Превращение плазминогена в плазмин катализируется активаторами плазминогена и строго регулируется различными ингибиторами. Последние инактивируют как плазмин, так и активаторы плазминогена.
  
  Активаторы плазминогена образуются или сосудистой стенкой (внутренняя активация), или тканями (внешняя активация). Внутренний путь активации включает активацию белков контактной фазы: ФXII, XI, ПК, ВМК и калликреина. Это важный путь активации плазминогена, но основной – через ткани (внешняя активация); он происходит в результате действия тканевого активатора плазминогена (ТАП), выделяемого эндотелиальными клетками. ТАП также продуцируется другими клетками: моноцитами, мегакариоцитами и мезотелиальными клетками.
  
  ТАП представляет собой сериновую протеазу, которая циркулирует в крови, образуя комплекс со своим ингибитором, и имеет высокое сродство к фибрину. Зависимость ТАП от фибрина ограничивает образование плазмина зоной аккумуляции фибрина. Как только небольшое количество ТАП и плазминогена соединилось с фибрином, каталическое действие ТАП на плазминоген многократно усиливается. Затем образовавшийся плазмин разлагает фибрин, обнажая новые лизиновые остатки, с которыми связывается другой активатор плазминогена (одноцепочечная урокиназа). Плазмин превращает эту урокиназу в иную форму – активную двуцепочечную, вызывая дальнейшую трансформацию плазминогена в плазмин и растворение фибрина.
  
  Одноцепочечная урокиназа выявляется в большом количестве в моче. Как и ТАП, она относится к сериновым протеазам. Основная функция этого фермента проявляется в тканях и заключается в разрушении внеклеточного матрикса, что способствует миграции клеток. Урокиназа продуцируется фибробластами, моноцитами/макрофагами и эндотелиальными клетками. В отличие от ТАП циркулирует в не связанной с ИАП форме. Она потенцирует действие ТАП, будучи введённой после (но не до) ТАП.
  
  Как ТАП, так и урокиназа синтезируются в настоящее время методами рекомбинантной ДНК и пспользуются в качестве лекарственны средств (рекомбинантный тканевой активатор плазминогена, урокиназа). Другими активаторами плазминогена (нефизиологическими) являются стрептокиназа (продуцируемая гемолитическим стрептококком), антистрептлаза (комплекс человеческого плазминогена и бактериальной стрептокиназы) и стафилокиназа (продуцируемая золотистым стафилококком) (рис. 12). Эти вещества используются в качестве фармакологических тромболитических средств, применяются для лечения острого тромбоза (например, при остром коронарном синдроме, ТЭЛА).
  
  Расщепление плазмином пептидных связей в фибрине и фибриногене приводит к образованию различных дериватов с меньшей молекулярной массой, а именно продуктов деградации фибрина (фибриногена) – ПДФ. Самый крупный дериват называется фрагментом X (икс), который ещё сохраняет аргинин-глициновые связи для дальнейшего действия, осуществляемого тромбином. Фрагмент Y (антитромбин) меньше, чем X, он задерживает полимеризацию фибрина, действуя как конкурентный ингибитор тромбина (рис. 11). Два других, меньших по размеру фрагмента, D и E, ингибируют агрегацию тромбоцитов.
  
  Плазмин в кровотоке (в жидкой фазе) быстро инактивируется естественно образующимися ингибиторами, но плазмини в фибриновом сгустке (гелевая фаза) защищён от действия ингибиторов и лизирует фибрин локально. Таким образом, в физиологических условиях фибринолиз ограничен зоной фибринообрвазония (гелевая фаза), то есть гемостатической пробкой. Однако при патологических состояниях фибринолиз может стать генерализованным, охватывая обе фазы плазминообразования (жидкую и гелевую), что приводит к литическому состоянию (фибринолитическое состояние, активный фибринолиз). Оно характеризуется образованием избыточного количества ПДФ в крови, а также проявляющимся клинически кровотечением.
- Клиническое значение нарушений в коагуляционном звене гемостаза и фибринолитической системе
  Врождённое (см. табл. 1) или приобретённое уменьшение содержания или активности плазменных факторов свёртывания может сопровождаться повышенной кровоточивостью (геморрагические диатезы с гематомным типом кровоточивости, например гемофилия А, гемофилия B, афибриногенемия, гипокоагуляционная стадия синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания – ДВС, печёночно-клеточная недостаточность и др.; дефицит фактора Виллебранда приводит к развитию геморрагического синдрома со смешанным типом кровоточивости, т.к. ФВ участвует и в сосудисто-тромбоцитарном и в коагуляционном гемостазе). Избыточная активация коагуляционного гемостаза (например, в гиперкоагуляционную фазу ДВС), резистентность факторов свёртывания к соответствующим ингибиторам (например, Лейденская мутация фактора V) или дефицит ингибиторов (например, дефицит АТ III, дефицит PС) приводят к развитию тромбозов (наследственные и приобретённые тромбофилии).
  
  Избыточная активация фибринолитической системы (например, при наследственном дефиците α 2 -антиплазмина) сопровождается повышенной кровоточивостью, её недостаточность (например, при повышенном уровне ИАП-1) – тромбозами.
  
  В качестве антикоагулянтов в клинической практике применяются следующие лекарственные препараты: гепарины (нефракционированный гепарин – НФГ и низкомолекулярные гепарины – НМГ), фондапаринукс (взаимодействует с АТ III и селективно ингибирует ФXa), варфарин . Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) США разрешены к применению (по специальным показаниям (например, для лечения гепарининдуцированной тромбоцитопенической пурпуры) внутривенные препараты – прямые ингибиторы тромбина: липерудин, аргатробан, бивалирудин. Клинические испытания проходят пероральные ингибиторы фактора IIa (дабигатран) и фактора Xa (ривароксабан, апиксабан).
  
  Коллагеновая кровоостанавливающая губка способствует местному гемостазу за счёт активации тромбоцитов и факторов свёртывания контактной фазы (внутренний путь активации гемостаза).
  
  В клинике используются следующие основные методы исследования системы коагуляционного гемостаза и мониторинга терапии антикоагулянтами: тромбоэластография, определение времени свёртывания крови , времени рекальцификации плазмы, активированного частичного (парциального) тромбопластинового времени (АЧТВ или АПТВ) , протромбинового времени (ПВ), протромбинового индекса, международного нормализованного отношения (МНО) , тромбинового времени , анти-фактор Xa активности плазмы, . транексамовая кислота (циклокапрон). Апротинин (гордокс, контрикал, трасилол) – природный ингибитор протеаз, получаемый из бычьих лёгких. Он подавляет действие многих веществ, участвующих в воспалении, фибринолизе, образовании тромбина. К числу этих веществ относятся калликреин и плазмин.

Список литературы
1. Agamemnon Despopoulos, Stefan Silbernagl. Color Atlas of Physiology 5th edition, completely revised and expanded. Thieme. Stuttgart - New York. 2003.
2. Физиология человека: в 3-х томах. Т. 2. Пер. с англ./Под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса. – 3-е изд. – М.: Мир, 2005. – 314 с., ил.
3. Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови. Пер. с англ. – М. – Спб.: «Издательство БИНОМ» - «Невский диалект», 2000. – 448 с., ил.
4. Физиология человека: Учебник/ Под. ред. В. М. Смирнова. – М.: Медицина, 2002. – 608 с.: ил.
5. Физиология человека: Учебник/ В двух томах. Т. I./ В. М. Покровский, Г. Ф. Коротько, В. И. Кобрин и др.; Под. ред. В. М. Покровского, Г. Ф. Коротько. – М.: Медицина, 1997. – 448 с.: ил.
6. Ройтберг Г. Е., Струтынский А. В. Лабораторная и инструментальная диагностика заболеваний внутренних органов – М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», 1999 г. – 622 с.: ил.
7. Руководство по кардиологии: Учебное пособие в 3 т. /Под ред. Г. И. Сторожакова, А. А. Горбанченкова. – М.: Гэотар-Медиа, 2008. – Т. 3.
8. T Wajima1, GK Isbister, SB Duffull. A Comprehensive Model for the Humoral Coagulation Network in Humans. Clinical pharmacology & Therapeutic s, VOLUME 86, NUMBER 3, SEPTEMBER 2009., p. 290-298.
9. Gregory Romney and Michael Glick. An Updated Concept of Coagulation With Clinical Implications. J Am Dent Assoc 2009;140;567-574.
10. D. Green. Coagulation cascade. Hemodialysis International 2006; 10:S2–S4.
11. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Под общей ред. А. Г. Гилмана. Пер. с англ. под общей ред. к. м. н. Н. Н. Алипова. М., "Практика", 2006.
12. Bauer KA. New Anticoagulants. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006:450-6
13. Karthikeyan G, Eikelboom JW, Hirsh J. New oral anticoagulants: not quite there yet. Pol Arch Med Wewn. 2009 Jan-Feb;119(1-2):53-8.
14. Руководство по гематологии в 3 т. Т. 3. Под ред. А. И. Воробьёва. 3-е изд. Перераб. и дополн. М.: Ньюдиамед: 2005. 416 с. С ил.
15. Andrew K. Vine. Recent advances in hemostasis and thrombosis. RETINA, THE JOURNAL OF RETINAL AND VITREOUS DISEASES, 2009, VOLUME 29, NUMBER 1.
16. Папаян Л. П. Современная модель гемостаза и механизм действия препарата Ново-Севен // Проблемы гематологии и переливания крови. Москва, 2004, №1. – с. 11-17.