Инструкция по применению циклофосфан (cyclophosphan). Лекарственный справочник гэотар Циклофосфамид торговое название

Инструкция

Циклофосфан представляет собой противоопухолевое средство, которое используется в качестве химиотерапии. Назначаться может только по инициативе врача.

Формы выпуска и состав

Средство можно приобрести в виде порошка для приготовления раствора, который впоследствии используется для постановки уколов или капельниц. Активным веществом является 200, 500 или 1000 мг циклофосфамида на 1 флакон. В виде таблеток не выпускается.

Фармакрлогическая группа

Алкилирующее, противоопухолевое, цитостатическое средство.

Механизм действия

Механизм действия связан с фармакологическими свойствами.

Фармакодинамика

По своим химическим характеристикам близок к азотным аналогам иприта. Действие основано на формировании поперечных сшивок между нитями РНК и ДНК и ингибировании белкового синтеза.

Фармакокинетика

Метаболизм действующего вещества осуществляется в печени. Его результатом становится образование активных алкилирующих метаболитов.

Впоследствии часть из них превращается в неактивные продукты распада, а часть переходит в клетки. Там под влиянием фосфатаз они трансформируются в метаболиты с цитотоксическим действием. Выведение осуществляется посредством почек. Время полувыведения равно от 3 до 12 часов.

Показания к применению Циклофосфана

Лечение препаратом является обоснованным тогда, когда пациент сталкивается со следующими патологиями:

• новообразования молочной железы;
• рак яичников;
• лимфогранулематоз;
• грибовидный микоз;
• мелкоклеточный рак легкого;
• хронический и лимфобластный лейкоз;
• миелома и нейробластома;
• опухоли Вильмса;
• ангиосаркома.

Противопоказания

Средство не может быть выписано пациентам в следующих случаях:

• выраженное нарушение функции костного мозга;
• цистит;
• проблемы с мочеиспусканием;
• активные инфекции;
• повышенная восприимчивость к основному компоненту препарата.

Лечение Циклофосфаном

Препарат вводится струйно внутривенно или внутримышечно (для инфузий). Дозировка должна определяться врачом, который назначает лечение препаратом. Она указывается исходя из течения заболевания и возраста пациента.

Внутриплеврально, внутривенно, внутримышечно или внутрибрюшинно назначается по 200 мг в сутки, по 400 — через день, по 600 — через 2 суток.

Общая доза за курс равняется 8-14 г. 100-200 мг дважды в неделю является вариантом для назначения поддерживающей терапии.

Какие побочные действия может вызвать прием Циклофосфана?

В ходе применения препарата пациент может столкнуться с некоторыми побочными реакциями. Они представлены:

• алопецией — такое явление может наблюдаться во время проведения терапии препаратом и по ее завершении;
• лейкопенией, нейтропенией со стороны кровеносной системы;
• геморрагическим уретритом или циститом, некрозом почечных канальцев, который может привести к летальному исходу;
• тошнотой, рвотой и анорексией;
• кардиотоксичностью;
• легочным фиброзом;
• нарушением сперматогенеза и оогенеза;
• азооспермией и олигоспермией у мужчин;
• проблемами с менструацией;
• анафилактическими аллергическими реакциями, кожным зудом, сыпью;
• повышенной потливостью.

Передозировка

Данных о специфическом антидоте в случае передозировки не имеется. Если в организм пациента поступит слишком большое количество лекарства, нужно будет принимать меры по симптоматическому лечению.

Лекарственное взаимодействие

Состав препарата может усиливать или уменьшать воздействие других медикаментов на организм.

С другими препаратами

Циклофосфамид имеет тенденцию повышать антикоагулянтную активность ввиду нарушенного образования тромбоцитов. В некоторых случаях (этому еще нет объяснения в медицине) данная активность может падать.

Действующее вещество усиливает кардиотоксическое действие Доксорубицина и Даунорубицина. Многие иммунодепрессанты повышают вероятность появления инфекций и вторичных опухолей.

Может угнетаться функция костного мозга при одновременном применении с миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией.

Совместимость с алкоголем

На время лечения стоит воздерживаться от спиртных напитков.

Особенности применения

Схема приема зависит от состояния больного и его возраста.

При беременности и лактации

В период кормления грудью и вынашивания ребенка не стоит использовать данный препарат в лечении. Он проникает через гематоплацентарный барьер и в грудное молоко.

При нарушениях функции почек

Тяжелые патологии функционирования почек должны становиться поводом для проявления дополнительной осторожности со стороны врача.

При нарушениях функции печени

При наличии у пациента тяжелых печеночных заболеваний доктор должен больше наблюдать за пациентом во время лечения.

Дополнительные указания

Препарат должен применяться с осторожностью у пациентов с подагрой и ветряной оспой, в т. ч. в анамнезе.

Влияние на концентрацию внимания

Средство не имеет отрицательного влияния на способность пациента концентрироваться и управлять сложными механизмами.

Условия и сроки хранения

Хранение препарата должно осуществляться в темном месте с температурой не выше +10°С. Срок годности составляет 3 года.

Условия отпуска из аптек

Правила продажи лекарства должны строго соблюдаться.

Продают ли без рецепта?

Препарат можно приобрести только по врачебному рецепту.

Сколько стоит?

Рецепт на латинском

Доктор всегда выписывает рецепт на латинском языке. В нем наименование препарата будет выглядеть как Cyclophosphan.

Входит в состав препаратов

Входит в перечень (Распоряжение Правительства РФ № 2782-р от 30.12.2014):

ЖНВЛП

ОНЛС

АТХ:

L.01.A.A.01 Циклофосфамид

Фармакодинамика:

Противоопухолевое средство алкилирующего действия. Оказывает цитостатическое и иммунодепрессивное действие. Противоопухолевое действие реализуется непосредственно в клетках опухоли, где биотрансформируется под действием фосфатаз с образованием активного метаболита, обладающего алкилирующим действием.

Фармакокинетика:

Хорошо всасывается после приема внутрь (биодоступность 75 %). Мало связывается с белками (12-14 %), но для некоторых активных производных связывание составляет 60 % и более. Биотрансформируется в печени (включая начальную активацию и последующее превращение) с образованием активных метаболитов. Проходит через плацентарный барьер, проникает в грудное молоко. Период полувыведения циклофосфамида - 3-12 ч. После внутривенного введения время достижения максимальной концентрации в плазме (для метаболитов) составляет 2-3 ч. Экскретируется в основном с мочой в виде метаболитов (хлоруксусная кислота, акролеин и др.) и в неизмененном виде (5-25 %); удаляется при проведении диализа. На фоне почечной недостаточности усиление выраженности токсических эффектов не наблюдалось.

Показания:

Мелкоклеточный рак легкого, рак яичников, шейки и тела матки, молочной железы, мочевого пузыря, предстательной железы, семинома яичка; нейробластома, ретинобластома, ангиосаркома, ретикулосаркома, лимфосаркома, хронический лимфо- и миелолейкоз, острый лимфобластный, миелобластный, монобластный лейкоз, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, миеломная болезнь, опухоль Вильмса, опухоль Юинга, саркома мягких тканей, остеогенная саркома, герминогенные опухоли, грибовидный микоз; аутоиммунные заболевания, включая системные заболевания соединительной ткани, в том числе ревматоидный артрит, псориатический артрит, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром, подавление реакции отторжения трансплантата.

II.C64-C68.C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря

II.C64-C68.C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки

II.C60-C63.C62 Злокачественное новообразование яичка

II.C60-C63.C61 Злокачественное новообразование предстательной железы

II.C51-C58.C53 Злокачественное новообразование шейки матки

II.C50.C50 Злокачественное новообразование молочной железы

II.C40-C41 Злокачественные новообразования костей и суставных хрящей

II.C30-C39.C34 Злокачественное новообразование бронхов и легких

II.C81-C96.C81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз]

II.C81-C96.C83 Диффузная неходжкинская лимфома

II.C81-C96.C84.0 Грибовидный микоз

II.C81-C96.C85.0 Лимфосаркома

II.C81-C96.C95 Лейкоз неуточненного клеточного типа

II.C81-C96.C92.1 Хронический миелоидный лейкоз

II.C81-C96.C92.0 Острый миелоидный лейкоз

II.C81-C96.C92 Миелоидный лейкоз [миелолейкоз]

II.C81-C96.C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоз

II.C81-C96.C91.0 Острый лимфобластный лейкоз

II.C81-C96.C91 Лимфоидный лейкоз [лимфолейкоз]

XIII.M05-M14.M06.9 Ревматоидный артрит неуточненный

XIV.N00-N08.N04 Нефротический синдром

Противопоказания:

Гиперчувствительность, тяжелые нарушения функции почек, гипоплазия костного мозга, лейкопения (число лейкоцитов менее 3,5·10 9 /л) и/или тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 120·10 9 /л), выраженная анемия, выраженная кахексия, терминальные стадии онкологических заболеваний, беременность, кормление грудью.

С осторожностью:

Оценка соотношения риск-польза необходима при необходимости назначения в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий герпес и другие системные инфекции, нарушение функции почек (мочекаменная болезнь, подагра и др.), печени, тяжелые заболевания сердца, угнетение функции костного мозга, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, гиперурикемия, цистит, адреналэктомия, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия, пожилой и детский возраст.

Беременность и лактация:

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы:

Внутрь, внутривенно, внутримышечно, в полости (внутрибрюшинно или внутриплеврально). Выбор пути введения, режима дозирования осуществляется в соответствии с показаниями и схемой химиотерапии. Дозу подбирают индивидуально, корректируют на основании клинического эффекта, степени выраженности токсического действия. Курсовая доза составляет 8-14 г, далее переходят на поддерживающее лечение - 0,1-0,2 г 2 раза в неделю. В качестве иммунодепрессивного средства назначают из расчета 0,05-0,1 г в сутки (1-1,5 мг/кг в сутки), при хорошей переносимости - 3-4 мг/кг.

Побочные эффекты:

Со стороны органов ЖКТ: анорексия, стоматит, сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, боль в желудке, желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический колит, токсический гепатит, желтуха.

Со стороны нервной системы и органов чувств: астения, головокружение, головная боль, спутанность сознания, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелодепрессия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия, кровотечения и кровоизлияния, прилив крови к лицу, кардиотоксичность, сердечная недостаточность, сердцебиение, геморрагический миоперикардит, перикардит.

Со стороны респираторной системы: одышка, пневмонит, интерстициальный пневмосклероз.

Со стороны мочеполовой системы: геморрагический цистит, уретрит, фиброз мочевого пузыря, атипия клеток мочевого пузыря, гематурия, учащенное, болезненное или затрудненное мочеиспускание, гиперурикемия, нефропатия, отеки нижних конечностей, гиперурикозурия, некроз почечных канальцев, аменорея, угнетение функции яичников, азооспермия.

Со стороны кожных покровов: алопеция, гиперпигментация (ногтей на пальцах рук, ладоней), внутрикожные кровоизлияния, покраснение лица, сыпь, крапивница, зуд, гиперемия, отечность, боль в месте инъекции.

Прочие: анафилактоидные реакции, болевой синдром (боль в спине, боку, костях, суставах), лихорадочный синдром, озноб, развитие инфекций, синдром неадекватной секреции АДГ, микседема (отечность губ), гипергликемия, повышение активности трансаминаз в крови.

Передозировка:

Симптомы: тошнота, рвота, выраженная депрессия костного мозга, лихорадка, синдромом дилатационной кардиомиопатии, полиорганной недостаточности, геморрагический цистит и др.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия, в том числе назначение противорвотных средств; при необходимости - переливание компонентов крови; введение стимуляторов кроветворения, антибиотиков широкого спектра действия, витаминотерапия ( внутримышечно 0,05 г и др.).

Взаимодействие:

При одновременном применении может усиливать действие гипогликемических препаратов.

Сочетанное применение с аллопуринолом может привести к усилению миелотоксичности.

При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами возможно изменение антикоагулянтной активности (как правило, снижает синтез факторов свертывания в печени и нарушает процесс образования тромбоцитов).

При сочетанном применении с цитарабином, даунорубицином или доксорубицином возможно усиление кардиотоксического действия.

При сочетанном применении с иммунодепрессантами повышается риск возникновения инфекций и вторичных опухолей.

При одновременном применении циклофосфамида с ловастатином повышается риск развития острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.

Лекарственные средства, являющиеся индукторами микросомальных ферментов, вызывают повышенное образование активных метаболитов циклофосфамида, что приводит к усилению его действия.

Особые указания:

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Следует строго соблюдать режим дозирования, в том числе в определенное время суток (особенно при комбинированной терапии) и не удваивать последующую дозу, если предыдущая пропущена. Для приготовления препаратов с целью применения у новорожденных не рекомендуется использовать разбавители, содержащие бензиловый спирт, так как возможно развитие смертельного токсического синдрома: метаболический ацидоз, угнетение ЦНС, нарушение дыхания, почечная недостаточность, гипотензия, судороги, внутричерепное кровоизлияние.

До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение уровня гемоглобина или гематокрита, числа лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, азота мочевины, билирубина, креатинина, концентрации мочевой кислоты, активности АЛТ, АСТ, ЛДГ, измерение диуреза, удельной плотности мочи, выявление микрогематурии. Выраженная лейкопения с наиболее низким числом лейкоцитов развивается через 7-12 дней после введения препарата. Уровень форменных элементов восстанавливается спустя 17-21 день. При уменьшении числа лейкоцитов менее 2,5·10 9 /л и/или тромбоцитов - менее 100·10 9 /л лечение необходимо прекратить до устранения симптомов гематотоксичности. Кардиотоксическое действие наиболее выражено (при дозах 180-270 мг/кг) в течение 4-6 дней.

В течение всего курса лечения рекомендуется переливать кровь (100-125 мл 1 раз в неделю). С целью профилактики гиперурикемии и нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты (часто возникают в начальный период лечения), перед терапией циклофосфамидом и в течение 72 ч после его применения рекомендуется адекватное потребление жидкости (до 3 л в сутки), назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, подщелачивающих мочу. Для профилактики геморрагического цистита (может развиться в течение нескольких часов или спустя несколько недель после введения) следует принимать утром (основная часть метаболитов выводится до сна), как можно чаще опорожнять мочевой пузырь и применять профилактические препараты. При появлении первых признаков геморрагического цистита лечение прекращается до устранения симптомов заболевания.

С целью ослабления диспептических явлений возможен прием циклофосфамида в малых дозах в течение 1 суток. Частичная или полная алопеция, наблюдаемая во время лечения, обратима и после завершения курса лечения нормальный рост волос восстанавливается (структура и цвет могут быть изменены). При появлении следующих симптомов: озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или в боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечения или кровоизлияния, черный стул, кровь в моче или кале следует немедленно проконсультироваться с врачом.

Возникновение тромбоцитопении обусловливает необходимость крайней осторожности при выполнении инвазивных процедур и стоматологических вмешательств, регулярного осмотра мест внутривенных введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничения частоты венопункций и отказа от внутримышечных инъекций, контроля содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, осуществлять профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. Следует отсрочить график вакцинации (проводить по прошествии 3-12 месяцев после завершения последнего курса химиотерапии) больному и проживающим с ним членам семьи (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Рекомендуется исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики инфекций (защитная маска и т.п.). Во время лечения следует использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.).

При выполнении диагностических тестов (кожная проба на кандидоз, эпидемический паротит, трихофитию, туберкулиновая проба) возможно: подавление положительной реакции, а при проведении метода Папаниколау - получение ложноположительных результатов. Раствор для инъекций с использованием нелиофиолизированного или лиофилизированного порошка готовят путем добавления воды для инъекций (стерильной или бактериостатической, с использованием в качестве консерванта только парабена) во флаконы (концентрация циклофосфамида составляет 20 мг/мл). Приготовленный раствор устойчив при комнатной температуре в течение 24 ч, в холодильнике - 6 дней. Для введения путем внутривенной инфузии добавляют в растворы для парентерального введения. Если раствор приготовлен не на бактериостатической воде, следует его использовать в течение 6 ч. При химиотерапии у новорожденных детей в качестве разбавителя исключается использование бензилового спирта.

Инструкции

Формула: C7H15Cl2N2O2P, химическое название: N,N-бис(2-хлорэтил)тетрагидро-2H-1,3,2-оксазафосфорин-2-амин-2-оксид.
Фармакологическая группа: противоопухолевые средства/ алкилирующие средства.
Фармакологическое действие: алкилирующее, противоопухолевое, иммунодепрессивное, цитостатическое.

Фармакологические свойства

Циклофосфамид является алкилирующим цитостатическими препаратом, химически близким к азотным аналогам иприта. Циклофосфамид метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов, которые оказывают алкилирующее действие. Алкилирующие метаболиты циклофосфамида атакуют нуклеофильные центры белковых молекул, образуют поперечные сшивки между нитями рибонуклеиновой и дезоксирибонуклеиновой кислоты и блокируют митоз опухолевых клеток, а также ингибирование синтеза белка. Циклофосфамид имеет широкий спектр противоопухолевой активности. Иммунодепрессивное действие циклофосфамида проявляется в подавлении пролиферации лимфоцитарных клонов (в основном B-лимфоцитов), которые участвуют в иммунном ответе. Есть данные об использовании циклофосфамида при системной красной волчанке, гломерулонефрите, неспецифическом аортоартериите, рассеянном склерозе, дерматомиозите, гранулематозе Вегенера.
При продолжительном использовании циклофосфамида (в течение нескольких лет) возможно развитие вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект): рак мочевого пузыря (в особенности у пациентов с геморрагическим циститом), лимфопролиферативные и миелопролиферативные заболевания, рак почечной лоханки (отмечен у пациента, которые находился на лечении по поводу церебрального васкулита).
Имеется много сообщений об угнетении функции половых желез у пациентов, которые применяют циклофосфамид (зависит от дозы, длительности применения препарата, совместного использования других противоопухолевых препаратов); у некоторых пациентов бесплодие может быть необратимым. При использовании циклофосфамида в препубертатном возрасте вторичные половые признаки у мальчиков и девочек обычно развиваются нормально, у девочек менструальные циклы проходят регулярно и в дальнейшем наступает беременность, но у мальчиков возможна азооспермия или олигоспермия, атрофия яичек, повышение секреции гонадотропина. Есть сообщения о том, что после продолжительной терапии в позднем препубертатном возрасте у девочек отмечалось развитие фиброза яичников и полное исчезновение половых клеток. Введение циклофосфамида мужчинам до зачатия ребенка приводило к появлению пороков развития конечностей и сердца у детей. Использование циклофосфамида при беременности у женщин приводило к рождению как здоровых детей, так и детей с пороками развития (пороки развития сердца, отсутствие пальцев ног или/и рук, грыжи), а также к снижению массы тела новорожденных.
При введении экспериментальным животным циклофосфамид проявляет канцерогенные свойства. Применение циклофосфамида при беременности у животных (крысы, мыши, обезьяны, кролики) в дозах, которые соответственно составляют 0,08; 0,02; 0,07; 0,5 дозы, рекомендуемой для человека, выявило наличие тератогенного действия.
Циклофосфамид хорошо всасывается при приеме внутрь. Биодоступность циклофосфамида составляет 75 - 90 %. Максимальная концентрация метаболитов в плазме достигается через 2 - 3 часа после внутривенного введения. После однократного внутривенного введения концентрация циклофосфамида и его метаболитов в плазме быстро уменьшается в первые сутки, но может быть определена в течение 3 суток. При приеме внутрь концентрации циклофосфамида и его метаболитов почти такие же, как при внутривенном введении. Объем распределения циклофосфамида составляет 0,6 л/кг. Циклофосфамид в невысокой степени связывается с плазменными белками (12 - 14 %), но для некоторых активных производных связывание с плазменными белками составляет 60 % и более. Циклофосфамид биотрансформируется в печени (включая начальную активацию и дальнейшее превращение) с образованием активных метаболитов. Циклофосфамид метаболизируется в основном под действием микросомальной оксидазной системы (изофермент CYP2C19), образуя активные алкилирующие метаболиты (4-ОН циклофосфамид и алдофосфамид), часть которых подвергается дальнейшей трансформации до неактивных метаболитов, часть транспортируется в клетки, где под влиянием фосфатаз превращаются в метаболиты, обладающие цитотоксическим действием. Циклофосфамид проходит через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Через гематоэнцефалический барьер проникает в ограниченной степени. Период полувыведения циклофосфамида составляет 3 - 12 часов. При внутривенном введении максимальная концентрация метаболитов циклофосфамида в сыворотке достигается через 2 - 3 часа. Циклофосфамид выделяется в основном с мочой в виде метаболитов (акролеин, хлоруксусная кислота и другие) и в неизмененном виде (5 - 25 %), а также с желчью. Циклофосфамид удаляется при проведении диализа. При почечной недостаточности не наблюдалось усиление выраженности токсических эффектов циклофосфамида.

Показания

Рак легкого, мочевого пузыря, шейки и тела матки, яичников, молочной железы, предстательной железы, семинома яичка; ретинобластома, нейробластома, ангиосаркома, лимфосаркома, ретикулосаркома, остеогенная саркома; хронический лимфо- и миелолейкоз; острый лимфобластный, миелобластный, монобластный лейкоз; неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз, миеломная болезнь, опухоль Юинга, опухоль Вильмса, саркома мягких тканей, герминогенные опухоли, грибовидный микоз; аутоиммунные заболевания, в том числе системные заболевания соединительной ткани, включая аутоиммунную гемолитическую анемию, псориатический артрит, ревматоидный артрит, коллагенозы, системную красную волчанку, нефротический синдром, рассеянный склероз; подавление реакции отторжения трансплантата.

Способ применения циклофосфамида и дозы

Циклофосфамид принимается внутрь, вводится внутримышечно, внутривенно, в полости (внутриплеврально или внутрибрюшинно). Выбор режима дозирования, пути введения осуществляется в соответствии с показаниями и схемой химиотерапии. Дозу устанавливают индивидуально, корректируют на основании клинического эффекта, степени выраженности токсического действия.
Курсовая доза составляет 8 - 14 г, далее переходят на поддерживающую терапию - 0,1 - 0,2 г 2 раза в неделю.
В качестве иммунодепрессивного средства назначают из расчета 0,05 - 0,1 г в сутки (1 - 1,5 мг/кг в сутки), при хорошей переносимости - 3 - 4 мг/кг.
Наиболее часто применяемые дозы и режимы: 50 - 100 мг/м2 ежедневно в течение 2 - 3 недель; 100 - 200 мг/м2 2 или 3 раза в неделю в течение 3 - 4 недель; 600 - 750 мг/м2 1 раз в 2 недели; 1500 - 2000 мг/м2 1 раз в 3-4 недели до суммарной дозы - 6 - 14 г.
При прерывистом режиме лечения циклы терапии можно повторять каждые 3 - 4 недели. Длительность лечения и/или интервалы зависят от показания, схемы комбинированного лечения, общего состояния пациента, лабораторных показателей, восстановления количества клеток крови.
При развитии миелосупрессии с количеством лейкоцитов более 4000 в мкл и тромбоцитов более 100000 в мкл применяется полная планируемая доза циклофосфамида; при количестве лейкоцитов 4000 - 2500 в мкл применяется 50 % от планируемой дозы циклофосфамида; при количестве лейкоцитов менее 2500 в мкл и тромбоцитов менее 100000 в мкл лечение откладывается до нормализации показателей или решения по отдельному случаю.
При тяжелой печеночное недостаточности необходимо снижения дозы циклофосфамида. При плазменной концентрации билирубина от 3,1 до 5 мг/100 мл (0,053 - 0,086 ммоль/л или 53 - 86 мкмоль/л) рекомендуется снижение дозы циклофосфамида на 25 %.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется снижение доз на 50 %. Циклофосфамид выводится при диализе. Выбор доз для пожилых пациентов необходимо осуществлять с осторожностью, принимая во внимание более частое снижение функции печени, почек или сердца, а также сопутствующее заболевание и применение других лекарственных препаратов.
При применении циклофосфамида вместе с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами может потребоваться снижение дозы как циклофосфамида, так и других препаратов.
Использование циклофосфамида возможно только под контролем врача, которые имеет опыт проведения химиотерапии.
Необходимо строго соблюдать режим дозирования, в том числе в определенное время суток (в особенности при комбинированном лечении) и не удваивать последующую дозу, если предыдущая доза была пропущена.
Для приготовления препаратов с целью использования у новорожденных не рекомендуется применять разбавители, которые содержат бензиловый спирт, так как возможно развитие летального токсического синдрома: угнетение центральной нервной системы, метаболический ацидоз, почечная недостаточность, нарушение дыхания, гипотензия, внутричерепное кровоизлияние, судороги.
До начала и во время терапии (с небольшими интервалами) циклофосфамидом следует определять гематокрит, содержание гемоглобина, азота мочевины, креатинина, билирубина, концентрации мочевой кислоты, активность аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, количество лейкоцитов (общее и дифференциальное), тромбоцитов, измерять диурез, удельную плотность мочи, выявлять микрогематурию.
Выраженная лейкопения с наиболее низким количеством лейкоцитов развивается через 7 - 12 дней после введения циклофосфамида. Содержание форменных элементов восстанавливается через 17 - 21 день. При снижении количества лейкоцитов менее 2,5 10^9/л и/или тромбоцитов - менее 100 10^9/л терапию следует прекратить до устранения симптомов гематотоксичности.
Кардиотоксическое действие наиболее выражено в течение 4 - 6 дней при дозах 180 - 270 мг/кг.
Во время всего курса терапии рекомендуется переливать кровь (1 раз в неделю 100 - 125 мл).
Для профилактики гиперурикемии и нефропатии, которая обусловлена увеличенным образованием мочевой кислоты (часто развиваются в начальный период терапии), перед лечением циклофосфамидом и в течение 3 суток после его использования рекомендуется адекватное потребление жидкости (до 3 литров в сутки), назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и использование препаратов, которые подщелачивают мочу.
Для профилактики геморрагического цистита, который может развиться в течение нескольких часов или через несколько недель после введения препарата, необходимо принимать циклофосфамид утром (когда основная часть метаболитов выводится до сна), как можно чаще опорожнять мочевой пузырь и использовать препарат месна. При развитии первых признаков геморрагического цистита терапию циклофосфамидом прекращают до устранения симптомов заболевания.
Полная или частичная алопеция, которая наблюдается во время терапии, обратима и после завершения курса лечения восстанавливается нормальный рост волос, но цвет и структура могут быть изменены.
Для ослабления явлений диспепсии возможен прием циклофосфамида в малых дозах в течение 1 суток.
В случае фебрильной нейтропении и/или лейкопении следует назначать антибиотики и/или противогрибковые средства в целях профилактики.
Необходим тщательный контроль пациентов со сниженным иммунитетом (например, при сахарном диабете или хронических заболеваниях печени или/и почек).
Перед началом терапии циклофосфамидом следует исключить или устранить непроходимость мочевыводящих путей, цистит или инфекции.
Кардиотоксическое действие циклофосфамида может усиливаться у больных при предшествующей лучевой терапии в области сердца и/или сопутствующей терапии пентостатином или антрациклинами. Поэтому необходим регулярный контроль уровня электролитов и осторожность, в особенности с у пациентов с патологией сердца.
Для снижения тяжести и частоты тошноты и рвоты необходимо своевременно назначать противорвотные препараты. Алкоголь может усиливать рвоту и тошноту, индуцированные циклофосфамидом. Для предотвращения развития стоматита следует тщательно проводить гигиену полости рта.
У пациентов с сахарным диабетом необходимо регулярно проверять концентрацию глюкозы в крови для того, чтобы своевременно выполнить коррекцию гипогликемической терапии.
При развитии на фоне лечения циклофосфамидом озноба, кашля, лихорадки, охриплости, болезненного или затрудненного мочеиспускания, боли в нижней части спины или в боку, черного стула, кровотечения или кровоизлияния, крови в моче или кале необходимо немедленно проконсультироваться с врачом.
Необходимая крайняя осторожность в случае развития тромбоцитопении при выполнении стоматологических вмешательств, инвазивных процедур, регулярный осмотр мест внутривенных инъекций, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты внутривенных инъекций, отказ от внутримышечных инъекций, контроль содержания крови в рвотных массах, моче, кале. Таким больным необходимо с осторожностью чистить зубы, делать маникюр, бриться, пользоваться зубочистками и зубными нитями, избегать падений и прочих повреждений, осуществлять профилактику запора, а также избегать употребления алкоголя и приема ацетилсалициловой кислоты, которые повышают риск желудочно-кишечных кровотечений.
Во время лечения циклофосфамидом рекомендуется исключить контакт с инфекционными больными или применять неспецифические мероприятия для профилактики инфекций (защитная маска и тому подобное). Необходимо отсрочить график вакцинации (проводить через 3 - 12 месяцев после завершения последнего курса химиотерапии) пациенту и проживающим с ним членам семьи (необходимо отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита).
У некоторых пациентов, которым раньше проводилась терапия циклофосфамидом в монотерапии или вместе с другими противоопухолевыми средствами и/или другими методами терапии, развивались вторичные злокачественные опухоли. Чаще всего это были опухоли мочевого пузыря (обычно у пациентов, которые ранее страдали геморрагическим циститом), лимфопролиферативные или миелопролиферативные заболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у пациентов в результате терапии первичных миелопролиферативных злокачественных опухолей или незлокачественных заболеваний, при нарушении иммунных процессов. В некоторых случаях вторичная опухоль развивалась через несколько лет после прекращения терапии циклофосфамидом. Оценивая соотношение ожидаемых положительных результатов и возможного риска использования циклофосфамида, необходимо всегда иметь в виду вероятность индукции препаратом злокачественной опухоли.
Циклофосфамид может повышать антикоагулянтную активность в результате снижения синтеза в печени факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, а так же в результате неизвестного механизма.
При возникновении инфекций в процессе лечения циклофосфамидом должна быть снижена доза препарата или прервано лечение.
По данным электрокардиограммы и эхокардиограммы у больных, которые перенесли эпизоды кардиотоксического действия высоких доз циклофосфамида, не обнаруживалось каких-либо остаточных явлений по состоянию миокарда.
У девочек, в результате терапии циклофосфамидом в препубертатный период, вторичные половые признаки развивались нормально и менструации были нормальными, в последующем они были способны к зачатию. У мальчиков, во время терапии циклофосфамидом в препубертатном периоде, вторичные половые признаки развивались нормально, но, может отмечаться олигоспермия или азооспермия и повышение секреции гонадотропинов. Половое влечение и потенция у мужчин во время терапии циклофосфамидом не нарушается.
Во время терапии циклофосфамидом необходимо использовать адекватные меры контрацепции.
В период лечения необходимо воздерживаться от приема алкогольных напитков, а также от употребления в пищу грейпфрута (в том числе сока).
Если в течение первых десяти дней после операции, которая проводилась под общей анестезией, пациенту назначают циклофосфамид, то необходимо известить об этом анестезиолога.
Пациенту после проведения адреналэктомии следует провести корректировку доз глюкокортикостероидов, которые используются для заместительной терапии, и циклофосфамида.
У 15 - 50 % пациентов, которые получают высокие дозы циклофосфамида вместе с бусульфаном и тотальным облучением при аллогенной трансплантации костного мозга, развивается облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Такая же реакция в очень редких случаях может наблюдаться у пациентов, которые получают высокие дозы одного циклофосфамида у больных с апластической анемией. Данный синдром обычно развивается через 1 - 3 недели после трансплантации костного мозга и характеризуется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом, гипербилирубинемией, печеночной энцефалопатией.
При проведении метода Папаниколау на фоне лечения циклофосфамидом возможно получение ложноположительных результатов. При выполнении диагностических тестов (кожная проба на трихофитию, эпидемический паротит, кандидоз, туберкулиновая проба) на фоне лечения циклофосфамидом возможно подавление положительной реакции.
Раствор циклофосфамида для инъекций с применением лиофилизированного или нелиофиолизированного порошка готовят путем добавления воды для инъекций (бактериостатической или стерильной, с применением в качестве консерванта только парабена) во флаконы (концентрация циклофосфамида составляет 20 мг/мл). Приготовленный раствор устойчив при комнатной температуре в течение суток, в холодильнике - 6 дней. Для введения путем внутривенной инфузии добавляют в растворы для парентерального введения. Если раствор приготовлен не на бактериостатической воде, то необходимо использовать его в течение 6 часов. При химиотерапии у новорожденных детей в качестве разбавителя исключается применение бензилового спирта.
Так как цитостатический эффект циклофосфамида проявляется после его активации, которая осуществляется в основном в печени, то имеется лишь незначительный риск повреждения тканей при случайном паравенозном введении раствора циклофосфамида. Если раствор циклофосфамида непреднамеренно применяется в виде паравенозного введения, то инъекцию необходимо немедленно прекратить, препарата, введенный паравазально, удалить аспирационно при помощи канюли, установленной в этом месте, промыть область раствором натрия хлорида и немедленно зафиксировать.
Растворение, разведение и введение циклофосфамида проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (маски, перчатки, одежда и другие). При контакте циклофосфамида со слизистыми оболочками или кожей необходимо тщательно промыть их водой с мылом (кожа) или водой (слизистые оболочки).
В период лечения циклофосфамидом необходимо соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакции (включая управление транспортными средствами, механизмами).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, гипоплазия костного мозга, выраженное нарушение функции костного мозга, тяжелые нарушения функции почек или/и печени, задержка мочеиспускания, тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 120 10^9/л) или/и лейкопения (число лейкоцитов менее 3,5 10^9/л), выраженная анемия, активные инфекции, цистит, терминальные стадии онкологических заболеваний, выраженная кахексия, кормление грудью, беременность.

Ограничения к применению

Ветряная оспа, опоясывающий герпес и прочие системные инфекции, нарушение функционального состояния почек, мочекаменная болезнь, нефроуролитиаз, подагра, нарушение функционального состояния печени, тяжелые заболевания сердца, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, угнетение функции костного мозга, гиперурикемия, адреналэктомия, предшествующая лучевая или цитотоксическая терапия, пожилой и детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование циклофосфамида противопоказано при беременности и кормлении грудью. В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие циклофосфамида. Во время терапии циклофосфамидом необходимо использовать адекватные меры контрацепции. На время терапии циклофосфамидом необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные действия циклофосфамида

Пищеварительная система: анорексия, сухость во рту, стоматит, тошнота, диарея, рвота, боль в желудке, геморрагический колит, стоматит, запор, желудочно-кишечные кровотечения, токсический гепатит, желтуха, повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, в крови, увеличение содержания билирубина в сыворотке крови, мукозит, дегидратация, расстройства функции печени, асцит, изъязвление, острый панкреатит, активизация вирусного гепатита, эндофлебит печеночных вен (резкое увеличение массы тела, гепатомегалия, асцит, гипербилирубинемия, печеночная энцефалопатия).
Нервная система и органы чувств: астения, головная боль, спутанность сознания, головокружение, судороги, парестезия, нарушение вкуса, печеночная энцефалопатия, нарушение зрения, нечеткое зрение, конъюнктивит, отек глаз.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): прилив крови к лицу, сердечная недостаточность, кардиотоксичность, геморрагический миоперикардит, тахикардия, сердцебиение, перикардит, кровотечение, тромбоэмболия, изменение артериального давления, острый миоперикардит, тяжелая сердечная недостаточность (связанная с геморрагическим миокардитом и некрозом миокарда), миелодепрессия, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, кровотечения и кровоизлияния, анемия, фебрильная нейтропения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, гемолитико-уремический синдром.
Дыхательная система: пневмонит, одышка, интерстициальный пневмосклероз.
Мочеполовая система: уретрит, геморрагический цистит, фиброз мочевого пузыря, геморрагический уретрит, гематурия, атипия клеток мочевого пузыря, учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, затрудненное мочеиспускание, нефропатия, гиперурикемия, отеки нижних конечностей, некроз почечных канальцев, гиперурикозурия, субуретральное кровотечение, отек стенки мочевого пузыря, интерстициальное воспаление, склероз мочевого пузыря, нарушение функции почек, задержка жидкости, гипонатриемия, аменорея, нарушения менструального цикла, азооспермия, нарушение оогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, стерильность мужчин и женщин (в том числе необратимая), сниженные концентрации женских половых гормонов, необратимые нарушения овуляции, угнетение функции яичников.
Кожные покровы: гиперпигментация (ногтей пальцев рук, ладоней), изменения ногтей, алопеция, внутрикожные кровоизлияния, сыпь, повышенная потливость, покраснение лица, крапивница, нарушение регенерации, синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, тяжелые кожные реакции, зудящее воспаление, эритема, гиперемия, отечность, зуд, боль в месте инъекции.
Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции, перекрестная чувствительность с другими алкилирующими соединениями.
Прочие: болевой синдром (боль в боку, спине, суставах, костях, мышцах), рабдомиолиз, спазм, озноб, лихорадочный синдром, развитие инфекций, приливы крови к коже лица, гиперемия лица, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, микседема (отечность губ), развитие вторичных злокачественных опухолей, гипергликемия, утомляемость, слабость, недомогание, ретроспективный лучевой дерматит, полиорганная недостаточность, боль в груди; боль и реакции в области введения, флебит.

Взаимодействие циклофосфамида с другими веществами

Эффект циклофосфамида усиливают трициклические антидепрессанты, хлорпромазин, барбитураты, гормоны щитовидной железы, теофиллин, индукторы микросомальных ферментов печени (увеличивают образование алкилирующих метаболитов). Предшествующее или сопутствующее применение фенобарбитала, фенитоина, бензодиазепина или хлоралгидрата может приводить к индукции микросомальных ферментов печени.
Эффект циклофосфамида (в том числе токсическое действие) ослабляют глюкокортикоиды, хлорамфеникол.
Другие миелотоксичные средства, аллопуринол, лучевая терапия могут усиливать угнетение циклофосфамидом функции костного мозга.
Циклофосфамид ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами. При применении вакцин, которые содержат живые вирусы, циклофосфамид усиливает репликацию вируса и побочные реакции вакцинации.
При одновременном применении циклофосфамид может усиливать действие гипогликемических препаратов.
Циклофосфамид в результате нарушения образования тромбоцитов и угнетения синтеза факторов свертывания крови в печени может повышать или понижать активность антикоагулянтов непрямого действия.
Циклофосфамид ослабляет эффект (за счет увеличения содержания мочевой кислоты) противоподагрических лекарственных средств (колхицин, аллопуринол, пробенецид, сульфинпиразон) при терапии подагры и гиперурикемии (необходима коррекция доз противоподагрических лекарственных средств).
Циклофосфамид усиливает блокаду нервно-мышечной передачи, которая вызвана сукцинилхолином.
Циклофосфамид усиливает кардиотоксичность доксорубицина, цитарабина.
Урикозурические лекарственные препараты увеличивают риск нефропатии при совместном применении с циклофосфамидом.
Иммунодепрессанты (хлорамбуцил, азатиоприн, циклоспорин, глюкокортикоиды, меркаптопурин) увеличивают риск развития инфекций и вторичных опухолей при совместном применении с циклофосфамидом.
На фоне совместного применения ловастатина и циклофосфамида у пациентов после трансплантации сердца возрастает риск развития острой почечной недостаточности и острого некроза скелетных мышц.
Грейпфрутовый сок нарушает активацию и тем самым действие циклофосфамида.
Фторхинолоновые противомикробные средства (такие как ципрофлоксацин), предшествующие приему циклофосфамида (в особенности перед трансплантацией костного мозга), могут снизить эффективность циклофосфамида и привести к рецидиву основного заболевания.
Сопутствующее применение индометацина необходимо осуществлять с осторожностью, поскольку известны единичные случаи острой общей гипергидратации.
В отдельных сообщениях сообщалось о повышенном риске легочной токсичности (альвеолярный фиброз, пневмония) у больных, которым назначали цитотоксическую химиотерапию, включая циклофосфамид и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор роста или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор роста.
Фармакокинетическое взаимодействие между ондансетроном и высокими дозами циклофосфамид приводит к увеличению площади под кривой концентрация - время.
Было выявлено сильное угнетение биоактивации циклофосфамида тиотепой при проведении химиотерапии в высоких дозах в случаях, когда тиотепа назначалась за 1 час до приема циклофосфамида. Необходимо учитывать взаимодействие этих препаратов при совместном применении.
Аминокислоты для парентерального питания, комбинация аминокислоты для парентерального питания + прочие препараты [минералы] фармацевтически совместимы с циклoфoсфaмидом.
При совместном применении циклофосфамида и амфотерицина B возрастает риск развития поражений почек, бронхоспазма и гипотензии.
На фоне аспарагиназы возможно усиление действия циклофосфамида, которое требует снижения дозы.
При совместном использовании циклофосфамида с комбинацией бисопролол + гидрохлоротиазид возможно усиление миелотоксичности.
При совместном использовании блеомицина и циклофосфамида возрастает риск развития легочной токсичности.
Бупропион метаболизируется с образованием основного активного метаболита (гидроксибупропион) в основном с участием изофермента CYP2B6. Необходима осторожность при совместном использовании бупропиона и циклофосфамида, которые влияет на активность изофермента CYP2B6.
Бусульфан взаимно усиливает эффекты циклофосфамида, включая вероятность и выраженность побочных реакций, возможны веноокклюзионная болезнь, тампонада сердца.
Комбинации валсартан + гидрохлоротиазид, гидрохлоротиазид + дигидралазин + резерпин, гидрохлоротиазид + телмисартан снижает выведение почками циклофосфамида и усиливает его миелосупрессивное действие.
Циклофосфамид изменяет эффект варфарина, протромбиновое время может укорачиваться или удлиняться.
При совместном использовании гемцитабина и циклофосфамида возрастает риск возникновения инфекций.
Гидразина сульфат взаимно усиливает эффект циклофосфамида.
Невирапин (в составе комбинации ламивудин + зидовудин + невирапин) может способствовать снижению концентрации циклофосфамида.
Циклофосфамид усиливает гипогликемический эффект глибенкламида, гликвидона, инсулина и его препаратов (инсулин двухфазный [человеческий генно-инженерный], инсулин двухфазный [человеческий полусинтетический], инсулин детемир, инсулин растворимый [человеческий генно-инженерный], инсулин растворимый [человеческий полусинтетический], инсулин-изофан [человеческий генно-инженерный], инсулин-изофан [человеческий полусинтетический]), метформина, хлорпропамида, комбинации гликлазид + метформин.
Даунорубицин, доксорубицин взаимно усиливают эффекты циклофосфамида, включая побочные (в особенности кардиотоксические); при совместном использовании доза даунорубицина и доксорубицина не должна превышать 400 мг/м2.
При назначении кладрибина в высоких дозах, превышающих стандартные, совместно с циклофосфамидом и лучевой терапией, возрастает нефротоксичность (острая почечная недостаточность) и нейротоксичность (необратимые парапарезы и тетрапарезы).
Циклофосфамид, ингибируя активность холинэстеразы, снижает или замедляет гидролиз, усиливает и пролонгирует эффект кокаина, возрастает риск развития токсичности последнего.
Колхицин увеличивает риск развития нефропатии при совместном применении с циклофосфамидом.
Ловастатин взаимно повышает риск развития побочных реакций; при совместном использовании с циклофосфамидом возможно учащение случаев развития острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.
Циклофосфамид, ингибируя активность холинэстеразы, снижает метаболизм мепивакаина, прокаина, тетракаина.
При совместном применении меркаптопурина и циклофосфамида возрастает риск развития инфекции и вторичных опухолей (за счет усиления иммунодепрессивного действия).
Месна снижает риск поражения мочевыводящих путей циклофосфамидом.
Циклофосфамид вытесняет метотрексат из связи с плазменными белками, увеличивает концентрацию свободной фракции в крови, что может приводить к усилению эффектов метотрексата, в том числе токсических.
На фоне морфина увеличивается токсичность циклофосфамида (показано в исследовании на животных).
Совместное использование пиридоксина и циклофосфамида может вызвать анемию и невропатию.
Палоносетрон не снижает противоопухолевую активность циклофосфамида.
Примидон усиливает действие циклофосфамида.
Пэгаспаргаза взаимно увеличивает риск развития осложнений при совместном применении с циклофосфамидом.
При взаимодействии циклофосфамида (метаболизируется исключительно изоферментом CYP2В6 и имеет узкий терапевтический диапазон) и прасугрела (слабый ингибитор CYP2В6) эффект может быть клинически выраженным.
Потенциал ранолазина к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен; рекомендуется соблюдать осторожность при назначении ранолазина совместно с циклофосфамидом.
Ритуксимаб не влиял на системную экспозицию циклофосфамида при совместном использовании у пациентов с хроническим лимфолейкозом. В клинических исследованиях у больных с ревматоидным артритом совместное использование циклофосфамида не влияло на фармакокинетику ритуксимаба.
Тегафур совместим с циклофосфамидом.
При совместном применении циклофосфамида и тамоксифена увеличивается вероятность развития тромбоэмболических осложнений.
Циклофосфамид, снижая активность псевдохолинэстеразы (фермент, который гидролизует сукцинилхолин), углубляется и пролонгируется блокада нервно-мышечной передачи, возможно сильное или продолжительное угнетение дыхания или его остановка; при совместном или последовательном использовании циклофосфамида и суксаметония йодида необходима осторожность.
При совместном применении циклофосфамида и трастузумаба взаимно возрастает риск нарушений сердечной деятельности.
При совместном использовании циклофосфамида и флуконазола увеличивается плазменная концентрация креатинина и билирубина; такая комбинация допустима с учетом риска повышения концентраций креатинина и билирубина; необходима осторожность и, возможно, коррекция дозы препаратов.
Фторурацил взаимно усиливает эффекты циклофосфамида, в том числе риск развития и выраженность побочных реакций.
Хлорамбуцил, циклоспорин взаимно повышает риск развития вторичных опухолей и инфекций при совместном применении с циклофосфамидом.
Совместное использование цитарабина в высоких дозах с циклофосфамидом при подготовке к трансплантации костного мозга приводило к увеличению частоты кардиомиопатии с дальнейшим летальным исходом (кардиотоксическое действие может зависеть от схемы использования препаратов).
Не рекомендуется совместное использование этанерцепта и циклофосфамида.

Передозировка

При передозировке циклофосфамидом развиваются тошнота, рвота, лихорадка, выраженная депрессия костного мозга, дилатационная кардиомиопатия, полиорганная недостаточность, геморрагический цистит и другие кровотечения.
госпитализация, контроль жизненно важных функций; симптоматическое и поддерживающее лечение (в том числе лечение инфекций, проявлений миелосупрессии и/или кардиотоксичности), включая назначение противорвотных препаратов, при необходимости проведение переливания компонентов крови, введение антибиотиков широкого спектра действия, стимуляторов кроветворения, витаминотерапия (пиридоксин внутримышечно 0,05 г и другие), профилактика цистита месной. Специфический антидот при передозировке циклофосфамидом неизвестен. Циклофосфамид выводится при диализе, поэтому для терапии передозировки или интоксикации показан немедленный гемодиализ. Скорость диализа, равная 78 мл/мин, была рассчитана, исходя из концентрации неметаболизированного циклофосфамида в диализате (нормальный почечный клиренс составляет около 5 - 11 мл/мин). По сообщению второй рабочей группы значение составляет 194 мл/мин. После 6 часового диализа 72 % введенной дозы циклофосфамида обнаруживается, в диализате.

Инструкция по медицинскому применению препарата

Описание фармакологического действия

Показания к применению

Рак яичников, рак молочной железы, рак легкого, лимфогранулематоз, неходжкинская лимфома, лимфосаркома, ретикулосаркома, остеогенная саркома, множественная миелома, хронический лимфолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, опухоль Вильмса, саркома Юинга, семинома яичка. Профилактика реакции отторжения трансплантата. Ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка, нефротический синдром (в качестве иммунодепрессанта).

Форма выпуска

субстанция-порошок; банка (баночка) темного стекла 0.5 кг пакет (пакетик) полиэтиленовый 1;

Субстанция-порошок; банка (баночка) темного стекла 1 кг пакет (пакетик) полиэтиленовый 1;

Фармакодинамика

Противоопухолевое средство алкилирующего действия. Оказывает цитостатическое и иммунодепрессивное действие. Противоопухолевое действие реализуется непосредственно в клетках опухоли, где циклофосфамид биотрансформируется под действием фосфатаз с образованием активного метаболита, обладающего алкилирующим действием.

Фармакокинетика

После однократного в/в введения концентрация циклофосфамида и его метаболитов в плазме быстро уменьшается в первые 24 ч, но может быть определена в течение 72 ч. При приеме внутрь концентрации циклофосфамида и его метаболитов практически такие же, как при в/в введении.
T1/2 из плазмы после в/в введения в среднем составляет 7 ч у взрослых и около 4 ч у детей. Выводится с мочой и желчью.

Использование во время беременности

Противопоказано при беременности.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, тяжелые нарушения функции почек, гипоплазия костного мозга, лейкопения (число лейкоцитов менее 3,5·109/л) и/или тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 120·109/л), выраженная анемия, выраженная кахексия, терминальные стадии онкологических заболеваний, беременность, кормление грудью.

Побочные действия

Со стороны органов ЖКТ: анорексия, стоматит, сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, боль в желудке, желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический колит, токсический гепатит, желтуха.

Со стороны нервной системы и органов чувств: астения, головокружение, головная боль, спутанность сознания, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелодепрессия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия, кровотечения и кровоизлияния, прилив крови к лицу, кардиотоксичность, сердечная недостаточность, сердцебиение, геморрагический миоперикардит, перикардит.

Со стороны респираторной системы: одышка, пневмонит, интерстициальный пневмосклероз.

Со стороны мочеполовой системы: геморрагический цистит, уретрит, фиброз мочевого пузыря, атипия клеток мочевого пузыря, гематурия, учащенное, болезненное или затрудненное мочеиспускание, гиперурикемия, нефропатия, отеки нижних конечностей, гиперурикозурия, некроз почечных канальцев, аменорея, угнетение функции яичников, азооспермия.

Со стороны кожных покровов: алопеция, гиперпигментация (ногтей на пальцах рук, ладоней), в/к кровоизлияния, покраснение лица, сыпь, крапивница, зуд, гиперемия, отечность, боль в месте инъекции.

Прочие: анафилактоидные реакции, болевой синдром (боль в спине, боку, костях, суставах), лихорадочный синдром, озноб, развитие инфекций, синдром неадекватной секреции АДГ, микседема (отечность губ), гипергликемия, повышение активности трансаминаз в крови.

Способ применения и дозы

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Взаимодействия с другими препаратами

При одновременном применении циклофосфамид может усиливать действие гипогликемических препаратов.
Сочетанное применение с аллопуринолом может привести к усилению миелотоксичности.
При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами возможно изменение антикоагулянтной активности (как правило, циклофосфамид снижает синтез факторов свертывания в печени и нарушает процесс образования тромбоцитов).
При сочетанном применении с цитарабином, даунорубицином или доксорубицином возможно усиление кардиотоксического действия.
При сочетанном применении с иммунодепрессантами повышается риск возникновения инфекций и вторичных опухолей.
При одновременном применении циклофосфамида с ловастатином повышается риск развития острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.
Лекарственные средства, являющиеся индукторами микросомальных ферментов, вызывают повышенное образование активных метаболитов циклофосфамида, что приводит к усилению его действия.

Меры предосторожности при приеме

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Следует строго соблюдать режим дозирования, в т.ч. в определенное время суток (особенно при комбинированной терапии) и не удваивать последующую дозу, если предыдущая пропущена. Для приготовления препаратов с целью применения у новорожденных не рекомендуется использовать разбавители, содержащие бензиловый спирт, т.к. возможно развитие смертельного токсического синдрома: метаболический ацидоз, угнетение ЦНС, нарушение дыхания, почечная недостаточность, гипотензия, судороги, внутричерепное кровоизлияние.

До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение уровня гемоглобина или гематокрита, числа лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, азота мочевины, билирубина, креатинина, концентрации мочевой кислоты, активности АЛТ, АСТ, ЛДГ, измерение диуреза, удельной плотности мочи, выявление микрогематурии. Выраженная лейкопения с наиболее низким числом лейкоцитов развивается через 7–12 дней после введения препарата. Уровень форменных элементов восстанавливается спустя 17–21 день. При уменьшении числа лейкоцитов менее 2,5·109/л и/или тромбоцитов - менее 100·109/л лечение необходимо прекратить до устранения симптомов гематотоксичности. Кардиотоксическое действие наиболее выражено (при дозах 180–270 мг/кг) в течение 4–6 дней.

В течение всего курса лечения рекомендуется переливать кровь (100–125 мл 1 раз в неделю). С целью профилактики гиперурикемии и нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты (часто возникают в начальный период лечения), перед терапией циклофосфамидом и в течение 72 ч после его применения рекомендуется адекватное потребление жидкости (до 3 л в сутки), назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, подщелачивающих мочу. Для профилактики геморрагического цистита (может развиться в течение нескольких часов или спустя несколько недель после введения) следует принимать утром (основная часть метаболитов выводится до сна), как можно чаще опорожнять мочевой пузырь и применять Уромитексан. При появлении первых признаков геморрагического цистита лечение прекращается до устранения симптомов заболевания.

С целью ослабления диспептических явлений возможен прием циклофосфамида в малых дозах в течение 1 сут. Частичная или полная алопеция, наблюдаемая во время лечения, обратима и после завершения курса лечения нормальный рост волос восстанавливается (структура и цвет могут быть изменены). При появлении следующих симптомов: озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или в боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечения или кровоизлияния, черный стул, кровь в моче или кале следует немедленно проконсультироваться с врачом.

Возникновение тромбоцитопении обусловливает необходимость крайней осторожности при выполнении инвазивных процедур и стоматологических вмешательств, регулярного осмотра мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничения частоты венопункций и отказа от в/м инъекций, контроля содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, осуществлять профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. Следует отсрочить график вакцинации (проводить по прошествии 3–12 мес после завершения последнего курса химиотерапии) больному и проживающим с ним членам семьи (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Рекомендуется исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики инфекций (защитная маска и т.п.). Во время лечения следует использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.).

Особые указания при приеме

При выполнении диагностических тестов (кожная проба на кандидоз, эпидемический паротит, трихофитию, туберкулиновая проба) возможно: подавление положительной реакции, а при проведении метода Папаниколау - получение ложноположительных результатов. Раствор для инъекций с использованием нелиофиолизированного или лиофилизированного порошка готовят путем добавления воды для инъекций (стерильной или бактериостатической, с использованием в качестве консерванта только парабена) во флаконы (концентрация циклофосфамида составляет 20 мг/мл). Приготовленный раствор устойчив при комнатной температуре в течение 24 ч, в холодильнике - 6 дней. Для введения путем в/в инфузии добавляют в растворы для парентерального введения. Если раствор приготовлен не на бактериостатической воде, следует его использовать в течение 6 ч. При химиотерапии у новорожденных детей в качестве разбавителя исключается использование бензилового спирта.

Условия хранения

Список А.: В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 10 °C.

Срок годности

Принадлежность к ATX-классификации:

** Справочник лекарств предназначен исключительно для ознакомительных целей. Для получения более полной информации просим Вас обращаться к аннотации производителя. Не занимайтесь самолечением; перед началом применения препарата Циклофосфан Вы должны обратиться к врачу. EUROLAB не несет ответственности за последствия, вызванные использованием размещенной на портале информации. Любая информация на сайте не заменяет консультации врача и не может служить гарантией положительного эффекта лекарственного средства.

Вас интересует препарат Циклофосфан? Вы хотите узнать более детальную информацию или же Вам необходим осмотр врача? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору – клиника Euro lab всегда к Вашим услугам! Лучшие врачи осмотрят Вас, проконсультируют, окажут необходимую помощь и поставят диагноз. Вы также можете вызвать врача на дом . Клиника Euro lab открыта для Вас круглосуточно.

** Внимание! Информация, представленная в данном справочнике лекарств, предназначена для медицинских специалистов и не должна являться основанием для самолечения. Описание препарата Циклофосфан приведено для ознакомления и не предназначено для назначения лечения без участия врача. Пациентам необходима консультация специалиста!

Если Вас интересуют еще какие-нибудь лекарственные средства и медикаменты, их описания и инструкции по применению, информация о составе и форме выпуска, показания к применению и побочные эффекты, способы применения, цены и отзывы о лекарственных препаратах или же у Вас есть какие-либо другие вопросы и предложения – напишите нам , мы обязательно постараемся Вам помочь.

Циклофосфан ® применяется для моно- или полихимиотерапии при лечении:

• лейкозов: острых или хронических лимфобластных / лимфоцитарный и миелоидных / миелогенная лейкозов;
• злокачественных лимфом болезни Ходжкина (лимфогранулематоз), неходжкинских лимфом, плазмоцитомы;
• больших злокачественных опухолей с наличием метастазов или без них: рака яичника, рака яичек, рак молочной железы, мелкоклеточного рака легких, нейробластомы, саркомы Юинга, рабдомиосаркома у детей, остеосаркома;
• прогрессирующих «аутоиммунных заболеваний», таких как ревматоидный артрит, псориатическая артропатия, системная красная волчанка, склеродермия, системный васкулит (например с нефротическим синдромом), определенные типы гломерулонефрита (например с нефротическим синдромом), миастения гравис, аутоиммунная гемолитическая анемия, болезнь холодовых агглютининов, гранулематоз Вегенера.

Циклофосфан ® применяется также как средство подавления иммунитета при трансплантации органов и для кондиционирования перед пересадкой костного мозга при тяжелой апластической анемии, острой миелоидной и острый лимфобластный лейкоз, хронической миелоидной лейкемии.

Противопоказания

• известная повышенная чувствительность к циклофосфамида;
• тяжелые нарушения функции костного мозга (особенно у пациентов, которые перед этим проходили лечение цитотоксическими препаратами и / или радиотерапией)
• воспаление мочевого пузыря (цистит)
• задержка мочеиспускания
• активные инфекции.

Способ применения и дозы

Инфузия. Препарат может назначать только опытный онколог. Дозировка следует подбирать индивидуально для каждого пациента.

Следующие рекомендации по дозировке можно применять для монотерапии циклофосфамидом. При совместном назначении других цитостатиков аналогичной токсичности может понадобиться снижение дозы или увеличение пауз при лечении препаратом.

• для непрерывного лечения взрослых и детей - от 3 до 6 мг / кг массы тела, ежедневно (эквивалентно от 120 до 240 мг / м 2 площади поверхности тела)
• для прерывистого лечения взрослых и детей - от 10 до 15 мг / кг массы тела (эквивалентно от 400 до 600 мг / м 2 площади поверхности тела), с интервалами от 2 до 5 дней
• для прерывистого лечения взрослых и детей с высокой дозой - от 20 до 40 мг / кг массы тела (эквивалентно от 800 до 1600 мг / м 2 площади поверхности тела), или с еще большей дозой (например, при кондиционировании перед пересадкой костного мозга), с интервалами от 21 до 28 дней.

приготовление раствора

Непосредственно перед применением к содержимому одного флакона с дозировкой 200 мг добавляют 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Вещество легко растворяется при энергичном встряхивании после добавления растворителя. Если вещество не растворяется сразу же и полностью, рекомендуется дать флакону постоять несколько минут.

Раствор пригоден для внутривенного применения, при этом лучше всего производить ввод в виде внутривенной инфузии. При кратковременном введении раствор Циклофосфана ® добавляют к раствору Рингера, 0,9% раствора натрия хлорида или раствора глюкозы до общего объема примерно 500 мл. Продолжительность инфузии - от 30 минут до 2:00, в зависимости от объема.

Лечебные циклы при прерывистой терапии могут повторяться каждые 3-4 недели.

Продолжительность терапии и интервалы между курсами зависят от показаний, примененной комбинации химиотерапевтических препаратов, общего состояния здоровья пациента, лабораторных показателей и восстановления количества форменных элементов крови.

• лейкоцитов> 4000 мкл, а тромбоцитов> 100000 мкл - 100% от запланированного дозы
• лейкоцитов 4000-2500 мкл, а тромбоцитов 100000-50000 мкл - 50% дозы
• лейкоцитов <2500 мкл, а тромбоцитов <50000 мкл - подбор дозы до нормализации показателей или принятия отдельного решения.

Применение в комбинации с другими веществами, угнетающими кроветворение, требует коррекции дозы. Следует пользоваться соответствующими таблицами регулирования дозы цитотоксических лекарственных препаратов по количественному составу форменных элементов крови в начале цикла и регулированием дозы по самым низким уровнем цитостатических веществ.

Тяжелая печеночная недостаточность требует снижения дозы. Общей рекомендацией является снижение дозы на 25% при содержании в сыворотке билирубина от 3,1 до 5 мг / 100 мл.

Дети и подростки

Дозировка - в соответствии с принятым планом лечения; рекомендации по подбору дозы и применение препарата у детей и подростков такие же как и для взрослых пациентов.

Пациенты пожилого возраста и физически ослабленные пациенты

В общем, учитывая повышенную частоту случаев снижения печеночной, почечной или сердечной функции, а также наличие сопутствующих заболеваний и применение другой медикаментозной терапии, подбор дозы для этой группы пациентов следует осуществлять с осторожностью.

Побочные реакции

У пациентов, получающих Циклофосфан ® , в зависимости от дозировки могут возникать следующие побочные реакции, в большинстве случаев являются обратимыми.

Инфекции и инвазии. Обычно тяжелое угнетение костного мозга может привести к агранулоцитарной лихорадки и вторичных инфекций вроде пневмонии, прогрессирует в сепсис (инфекции, угрожающие жизни), которые в редких случаях могут заканчиваться летально.

Со стороны иммунной системы. Редко могут иметь место реакции гиперчувствительности, сопровождающиеся высыпаниями, ознобом, лихорадкой, тахикардией, бронхоспазмом, одышкой, отеком, приливом крови и снижением артериального давления. В редких случаях анафилактоидные реакции могут прогрессировать до анафилактического шока.

Со стороны системы крови и лимфатической системы. В зависимости от дозировки могут отмечаться различные формы угнетение костного мозга, такие как лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения с повышенным риском кровотечения и анемия. Следует учитывать, что тяжелое угнетение костного мозга может приводить к агранулоцитарной лихорадки и к развитию вторичных (иногда угрожающих жизни) инфекций. Минимальное количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно отмечается в течение 1-го и 2-й недели лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро, а картина крови нормализуется, как правило, через 20 дней после начала лечения. Анемия обычно может развиться только после нескольких циклов лечения. Наиболее тяжелое угнетение функции костного мозга следует ожидать у пациентов, перед этим лечили с помощью химио- и / или лучевой терапии, а также у пациентов с почечной недостаточностью.

Одновременное лечение с другими веществами, угнетающими кроветворение, требует коррекции дозы. Следует пользоваться соответствующими таблицами регулирования доз для цитотоксичности лекарственных средств по количественному составу крови в начале цикла лечения и регулировкой дозирования по самым низким уровнями цитостатических веществ.

Со стороны нервной системы. В редких случаях сообщалось о нейротоксические реакции, такие как парестезии, периферическая нейропатия, полинейропатия, а также о невропатическая боль, нарушение вкуса и судороги.

Со стороны пищеварительного тракта. Такие побочные реакции, как тошнота и рвота очень частыми и зависят от дозы. Средние и тяжелые формы их проявлений отмечаются приблизительно у 50% пациентов. Анорексия, диарея, запор и воспаление слизистых оболочек от стоматита до образования язв отмечаются с меньшей частотой. В отдельных случаях сообщалось о геморрагический колит, острый панкреатит. В отдельных случаях сообщалось о желудочно-кишечное кровотечение. В случае тошноты и рвоты иногда может развиться дегидратация. Сообщалось о единичных случаях абдоминальной боли через желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны пищеварительной системы. Редко сообщалось о нарушении функции печени (повышение уровня сывороточных трансаминаз, гамма-глутамил-транспептидазы, щелочной фосфатазы, билирубина).

Облитерирующий эндофлебит печеночных вен отмечался примерно в 15-50% пациентов, получавших высокие дозы циклофосфамида в сочетании с бусульфаном или облучением всего тела при аллогенного трансплантации костного мозга. И наоборот, данное осложнение отмечалось у пациентов с апластической анемией, получавших только высокие дозы Циклофосфана ® . Синдром обычно развивается через 1-3 недели после трансплантации и проявляется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией и портальной гипертензией. Очень редко может развиться печеночная энцефалопатия.

Известными факторами риска, которые способствуют развитию у пациента облитерирующего эндофлебит печеночных вен, является наличие нарушения функции печени, терапия гепатотоксическими препаратами в сочетании с химиотерапией высокими дозами, и особенно если элементом кондициюючои терапии является алкилирующие соединение бусульфан.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. После выделения с мочой метаболиты циклофосфамида вызывают изменения в мочевыделительной системе, а именно в мочевом пузыре. Геморрагический цистит, микрогематурия и макрогематурия являются наиболее распространенными дозозависимыми осложнениями при лечении Циклофосфаном ® и требуют отмены терапии. Циститы развиваются очень часто, сначала они стерильны, но может возникнуть вторичное инфицирование. Также отмечались отек стенок мочевого пузыря, кровотечения из клеточного слоя, интерстициальные воспаление с фиброзом, а иногда - склероз мочевого пузыря. Дисфункция почек (особенно в случаях нарушения функции почек в анамнезе) нечасто побочной реакцией при применении в высоких дозах.

Лечение уромитексана или употребление большого количества жидкости могут снизить частоту и тяжесть уротоксичних побочных реакций.

В отдельных случаях сообщалось о геморрагические циститы с летальным исходом. Могут отмечаться острая или хроническая почечная недостаточность, токсическая нефропатия, особенно у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе.

Со стороны репродуктивной системы. Через анкилуючу действие циклофосфамид редко может вызвать нарушение сперматогенеза (иногда необратимое) и привести к азооспермии и / или устойчивой олигоспермии. Редко отмечались нарушения овуляции. В отдельных случаях сообщалось о аменорею и снижение уровня женских половых гормонов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Кардиотоксичность от незначительных изменений артериального давления, изменений ЭКГ, аритмии, к вторичной кардиомиопатии со сниженной функцией левого желудочка и сердечной недостаточностью, в отдельных случаях могут вызвать летальный исход. Клинические симптомы кардиотоксичности могут проявляться, например, в виде боли в груди и приступами стенокардии. Изредка сообщалось о желудочковая, суправентрикулярной аритмии. Очень редко при терапии циклофосфаном могут развиваться фибрилляция предсердий или желудочков, а также остановка сердца. В очень редких случаях сообщалось о миокардит, перикардит и инфаркт миокарда. Кардиотоксичность особенно усиливается после применения препарата в высоких дозах (120-240 мг / кг массы тела) и / или при комбинированном его применении с другими кардиотоксическими препаратами, например, антрациклинами или пентостатином. Усиление кардиотоксичности может также возникать после предварительной радиотерапии области сердца.

Со стороны органов дыхания. Бронхоспазм, одышка или кашель, приводит к гипоксии. Очень редко может развиться облитерирующий эндофлебит легких, иногда как осложнения фиброза легких. Очень редко сообщалось о токсический отек легких, легочной гипертензии, эмболию легких и плевральный выпот. В отдельных случаях могут развиваться пневмонит и интерстициальная пневмония, переходит в хронический интерстициальный пневмофиброзом, также сообщалось о респираторный дистресс-синдром и респираторную недостаточности с летальным исходом.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы). Как и всегда при цитостатическое лечение, применение Циклофосфана ® сопровождается риском развития вторичных опухолей и их предшественников как поздних осложнений. Повышается риск развития рака мочевого тракта, а также миелодиспластический изменений, частично могут прогрессировать в острые лейкозы. Исследования на животных показали, что угрозу рака мочевого пузыря можно значительно уменьшить путем соответствующего применения уромитексана. В редких случаях сообщалось о синдроме распада опухолей вследствие быстрой ответной реакции больших, чувствительных к химиотерапии опухолей.

Со стороны кожи и ее производных / аллергические реакции. Очаговая алопеция, что является частой побочной реакцией (может прогрессировать до полного облысения), носит, как правило, обратимый характер. Сообщалось о случаях изменения пигментации кожи ладоней, ногтей и пальцев рук, а также подошв; дерматиты, выражающиеся воспалением кожи и слизистых оболочек. Синдром еритродизестии (ощущение покалывания в ладонях и подошвах, вплоть до сильной боли). Очень редко, после радиационной терапии и последующего лечения циклофосфамидом сообщалось об общем раздражение и эритема на облученной области (лучевой дерматит). В единичных случаях - синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, лихорадка, шок.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Мышечная слабость, рабдомиолиз.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ. Очень редко - СНСАГ (синдром неадекватной секреции АДГ), синдром Шварц-Барттера с гипонатриемией и задержкой выведения жидкости, а также соответствующими симптомами (спутанность сознания, судороги). В отдельных случаях сообщалось об анорексии, редко об обезвоживании и очень редко - о задержке вывода жидкости и гипонатриемии.

Со стороны органов зрения. Ухудшение зрения. В результате реакции повышенной чувствительности очень редко сообщалось о таких симптомах как конъюнктивит и припухлость век.

Сосудистые нарушения. Основное заболевание может вызывать определенные очень редкие осложнения, такие как тромбоэмболия и периферическая ишемия, ДВС или гемолитический уремический синдром частота этих осложнений может возрастать при химиотерапии циклофосфамидом.

Общие расстройства. Лихорадка при лечении циклофосфаном - очень частая побочная реакция в условиях развития гиперчувствительности или нейтропении (ассоциированной с инфекцией). Астенические состояния, недомогания - частые осложнения у онкологических больных. Очень редко вследствие экстравазации могут отмечаться реакции в месте введения препарата в виде эритемы, воспаления или флебита.

Передозировка

Поскольку ни один специфический антидот циклофосфамида неизвестный, следует соблюдать особую осторожность при его применении. Циклофосфамид можно выводить из организма с помощью диализа, поэтому при передозировке показан быстрый гемодиализ. Клиренс диализа 78 мл / мин был вычислен по концентрации циклофосфамида, не метаболизувався в диализатах (нормальный почечный клиренс составляет примерно 5-11 мл / мин). Другие источники сообщают о величине 194 мл / мин. После 6:00 диализа 72% введенной дозы циклофосфамида было найдено в диализате. При передозировке, среди других реакций, следует предполагать угнетение функции костного мозга, чаще всего лейкопения. Тяжесть и продолжительность угнетения функции костного мозга зависит от степени передозировки. Необходим тщательный контроль показателей крови и состояния пациента. При развитии нейтропении следует принять меры по профилактике инфекций; инфекции следует лечить с помощью соответствующих антибиотиков. При возникновении тромбоцитопении следует обеспечить пополнение тромбоцитов. С целью предотвращения уротоксичним явлениям необходимо принять меры по профилактике цистита с помощью уромитексана.

Применение в период беременности или кормления грудью

Циклофосфан ® противопоказан в период беременности. При жизненно важных показаниях к применению Циклофосфана ® в первые 3 месяца беременности необходимо решить вопрос о прерывании беременности.

В дальнейшем, если лечение нельзя отложить и пациентка желает продолжать вынашивание плода, химиотерапия может приводиться только после сообщения больной о возможном риске тератогенных эффектов.

Поскольку циклофосфамид проникает в грудное молоко, кормление грудью во время лечения следует прекратить.

Дети

Особые меры безопасности

При применении Циклофосфана ® и приготовлении раствора необходимо соблюдать правила техники безопасности при работе с цитотоксическими веществами.

Особенности применения

Применять только по назначению и под контролем врача!

Перед началом лечения необходимо устранить возможные препятствия для выведения мочи из мочевыводящих путей, нарушения электролитного баланса, санировать возможные инфекции (циститы).

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Следует ожидать серьезного угнетения функции костного мозга, особенно у пациентов, перед этим лечили с помощью химио- и / или радиотерапии, а также у пациентов с нарушенной функцией почек. Поэтому для всех пациентов во время лечения показан постоянный гематологический контроль с регулярным подсчетом форменных элементов крови. Подсчет лейкоцитов и тромбоцитов и определение содержания гемоглобина следует осуществлять перед каждым введением препарата, а также с определенными интервалами. В процессе лечения необходимо систематически контролировать количество лейкоцитов: при начальном лечении - с интервалом 5-7 дней, если их количество снижается до <3000 в мм 3 , то раз в два дня или ежедневно. При длительном лечении обычно достаточно проводить анализ крови раз в две недели. Без крайней необходимости Циклофосфан ® нельзя назначать пациентам при количестве лейкоцитов менее 2500 / мкл и / или числа тромбоцитов менее 50 000 / мкл.

В случае агранулоцитарной лихорадки и / или лейкопении необходимо профилактически назначать антибиотики и / или противогрибковые препараты.

Следует регулярно анализировать мочевой остаток на содержание эритроцитов.

Со стороны иммунной системы. Пациенты с ослабленной иммунной системой, например больные сахарным диабетом, хронической почечной или печеночной недостаточностью также требуют особого ухода.

В общем Циклофосфан ® , как и другие цитостатики, следует применять с осторожностью при лечении ослабленных пациентов и пациентов пожилого возраста, а также после проведения радиотерапии.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Перед началом лечения следует обратить внимание на состояние мочевыделительной системы.

Соответствующее лечение уропротектором уромитексана, а также прием достаточного количества жидкости может заметно снизить частоту и тяжесть токсического воздействия препарата. Важно регулярное высвобождение мочевого пузыря.

Если при лечении Циклофосфаном ® наблюдается появление цистита с микро- или макрогематурией, препарат следует прекратить до нормализации состояния.

Пациенты с заболеваниями почек при лечении Циклофосфаном ® требуют тщательного ухода.

Кардиальные нарушения. Есть свидетельство усиления кардиотоксического эффекта Циклофосфана ® у пациентов после предварительной радиотерапии области сердца и / или сопутствующего лечения антрациклинами или пентостатином. Следует помнить о необходимости регулярных проверок электролитного состава крови, уделять особое внимание пациентам с сердечными заболеваниями в анамнезе.

Желудочно-кишечные расстройства. Для уменьшения частоты и тяжести таких эффектов как тошнота и рвота необходимо в целях профилактики назначать противорвотные препараты. Алкоголь может усиливать эти побочные явления, поэтому пациентам, которые получают лечение Циклофосфаном ® , следует рекомендовать отказаться от приема алкоголя.

Для снижения частоты появления стоматита следует уделять внимание гигиене полости рта.

Со стороны пищеварительной системы. Применять препарат для лечения пациентов с нарушением функции печени следует только после тщательной оценки в каждом конкретном случае. Такие пациенты нуждаются в пристальном уходе. Злоупотребление алкоголем может повысить риск развития печеночной дисфункции.

Расстройства репродуктивной системы / Генетические расстройства. Лечение Циклофосфаном ®может вызвать у мужчин и женщин генетические аномалии. Поэтому во время лечения и в течение шести месяцев после его окончания следует избегать беременности. В течение этого времени поло активным мужчинам и женщинам необходимо применять эффективные методы контрацепции.

У мужчин лечение может повысить риск развития необратимого бесплодия, поэтому им. следует сообщить о необходимости сохранения спермы до начала лечения.

Общие расстройства / Нарушения в месте введения. Поскольку цитостатический эффект Циклофосфана ® оказывается после его биоактивування, что происходит в печени, риск повреждения тканей при непреднамеренном паравенному введении раствора препарата является незначительным.

У больных сахарным диабетом, необходимо регулярно проверять уровень сахара в крови для того, чтобы вовремя откорректировать противодиабетическим терапию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Вследствие возможности возникновения побочных эффектов при назначении Циклофосфана ® , врач должен предупредить пациента о необходимости соблюдения осторожности при управлении автотранспортом или занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При одновременном назначении аллопуринола или гидрохлоротиазида может усиливаться гипогликемический эффект под влиянием сульфонилуреазы, так же как и угнетение функции костного мозга.

Предварительное или параллельное лечение фенобарбиталом, фенитоином, бензодиазепинами или хлоргидратом может привести микрососмальну индукцию печеночных ферментов.

Фторхинолонов антибиотики (вроде ципрофлоксацина), которые принимались до начала лечения циклофосфамидом (особенно при кондиционировании перед пересадкой костного мозга), могут снижать эффективность препарата и тем самым приводить к рецидиву основного заболевания.

Поскольку циклофосфамид оказывает иммуносупрессивное действие, следует ожидать снижения реакции у пациента на любую вакцинацию; инъекция с активированной вакциной может сопровождаться инфекцией, индуцированная вакциной.

Если одновременно используются Деполяризующие вещества, расслабляющие мышцы (например галогениды сукцинилхолину), то результатом может стать длительное апноэ вследствие снижения концентрации псевдохолинэстеразы.

Одновременное применение хлорамфеникола приводит к увеличению периода полувыведения циклофосфамида и к задержке метаболизма.

Лечение антрациклинами, пентостатином и трастузумабом может усиливать потенциальную кардиотоксичность препарата. Интенсификация кардиотоксического эффекта может произойти также после предварительной радиотерапии области сердца.

Одновременное применение индометацина следует проводить очень осторожно, поскольку в одном случае наблюдалась острая задержка жидкости.

Поскольку в грейпфруте содержится соединение, которое может ослабить действие циклофосфамида, пациентам нельзя есть грейпфруты и пить грейпфрутовый сок.

У животных с опухолями наблюдалось снижение противоопухолевой активности при потреблении этанола (алкоголя) и одновременном лечении низкими дозами перорального циклофосфамида.

Отдельные сообщения свидетельствуют о повышенном риске легочной токсичности (пневмония, альвеолярный фиброз) у пациентов, получавших цитотоксическую химиотерапию, включая циклофосфамид и G-CSF или GM-CSF.

Возможно взаимодействие с азатиоприном, что приводит к некрозу печени, наблюдалась у трех пациентов после введения циклофосфамида, которому предшествовало лечение азатиоприном.

Известно, что азольные противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол) ингибируют ферменты цитохрома Р450, что метаболизируются циклофосфамид. Сообщалось о более высоком воздействие токсических метаболитов циклофосфамида среди пациентов, лечившихся итраконазолом.

У пациентов, получающих высокие дозы циклофосфамида, меньше, чем через 24 часа после лечения высокими дозами бусульфан может наблюдаться ниже клиренс и длительный период полувыведения циклофосфамида. Это может приводить к повышению частоты венооклюзийнои болезни и воспаления слизистой оболочки (мукоциты).

Концентрация циклоспорина в сыворотке пациентов, получавших циклофосфамид и циклоспорин в комбинации, оказалась ниже, чем у пациентов, получавших только циклоспорин. Это может приводить к повышению частоты болезни «трансплантат против хозяина».

Введение высокой дозы циклофосфамида и цитарабина в тот же день (с очень коротким временным интервалом) будет усиливать кардиальную токсичность, принимая во внимание кардиальную токсичность каждого активного вещества.

Сообщалось о фармакокинетическое взаимодействие между ондансетроном и циклофосфамидом (в высокой дозе), которые проявлялись в снижении AUCs для циклофосфамида.

Сообщалось о сильном ингибирования биоактивации циклофосфамида Тиотепа в режиме высокодозной химиотерапии, когда тиотепа вводилась за один час до циклофосфамида. Определение последовательности и сроков ввода этих двух компонентов может иметь критическое значение.

Фармакологические свойства

Фармакологические. Циклофосфамид - это цитостатик группы оксазафосфоринов. Циклофосфамид in vitro является неактивным. Его активация происходит с помощью микросомних энзимов в печени, где он превращается в 4-гидрокси-циклофосфамид, который находится в равновесии с его таутомерив - альдофосфамидом. Цитотоксическое действие циклофосфамида базируется на взаимодействии между его алкилирующими метаболитами и ДНК. Это алкилирования приводит к разрыву и сцепления поперечных связей нитей ДНК и ДНК-белков. В клеточном цикле перенос через G2 фазу замедляется. Цитотоксическое действие не является характерной для фазы клеточного цикла, но она специфична для клеточного цикла.

Нельзя исключать взаимное противодействие, особенно с цитостатиками подобной структуры, как, например, с ифосфамидом, а также с другими алкилантамы.