Сероквель – антипсихотический препарат, применяемый для лечения хронических и острых психозов. Относится к антипсихотическим лекарственным средствам – нейролептикам.

Активный компонент препарата по сравнению с допаминовыми D1- и D2-рецепторами в головном мозге проявляет более высокое сродство к серотониновым 5HT2-рецепторам.

В этой статье мы рассмотрим для чего врачи назначают Сероквель, в том числе инструкцию по применению, аналоги и цены на это лекарственное средство в аптеках. Реальные ОТЗЫВЫ людей принимающих препарат можно прочитать в комментариях.

Состав и форма выпуска

Производится препарат в форме круглых, двояковыпуклых, белых таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

• Химический состав препарата Сероквель или Сероквель Пролонг зависит прежде всего от формы выпуска лекарственных средства. В одной таблетке выше обозначенных препаратов может содержаться 25, 50, 100, 150, 200, 300 или 400 мг. кветиапина (активное вещество).

Клинико-фармакологическая группа: нейролептик.

Показания к применению

• при шизофренических состояниях;
• лечение шизофрении;
• если имеются психозы в хронических формах;
• при маниакальных состояниях;
• во время депрессии;
• биполярное расстройство;
• аффективные нарушения.

Фармакологическое действие

Сероквель – атипичный антипсихотический препарат. Сероквель содержит активный компонент кветиапин – лекарственное вещество, взаимодействующие с рядом нейротрансмиттерных рецепторов. Кветиапин и его активный метаболит взаимодействуют с D1- и D2-рецепторами допамина, 5НТ2-рецепторами серотонина, а также обладают сродством с норэпинефриновым переносчиком.

Кветиапин активен в тестах антипсихотического действия. Препарат блокирует действие агонистов допамина (эффект доказан поведенческими факторами и электрофизиологично). Сероквель эффективен в лечении позитивных и негативных симптомов шизофрении.

Инструкция по применению Сероквель

Прием препарата не зависит от приема пищи, таблетки не разжевывать и не разламывать. Дозировка и продолжительность лечения препаратом зависит от вида и степени тяжести заболевания, а, кроме того, следует учитывать состояние здоровья пациентов.

Лечение депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства:

• Сероквель назначают 1 раз/сут на ночь. Рекомендуемая доза – 300 мг. Суточная доза для первых 4 дней терапии составляет: 1-й день – 50 мг, 2-й день – 100 мг, 3-й день – 200 мг, 4-й день – 300 мг. Максимальная суточная доза составляет 600 мг. Не отмечено клинического улучшения при увеличении дозы более 600 мг.

Лечение маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства:

• Сероквель применяется в качестве монотерапии или в качестве адьювантной терапии для стабилизации настроения. Суточная доза для первых 4 дней терапии составляет: 1-й день – 100 мг, 2-й день – 200 мг, 3-й день – 300 мг, 4-й день – 400 мг. В дальнейшем к 6 дню терапии суточная доза препарата может быть увеличена до 800 мг. Увеличение суточной дозы не должно превышать 200 мг/сут.
• В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости доза может варьировать в пределах от 200 мг до 800 мг/сут. Обычно эффективная доза составляет от 400 мг до 800 мг/сут. Максимальная суточная доза составляет 800 мг.

Лечение острых и хронических психозов, включая шизофрению:

• Суточная доза для первых 4 дней терапии составляет: 1-й день – 50 мг, 2-й день – 100 мг, 3-й день – 200 мг, 4-й день – 300 мг.
  В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациентом доза может варьировать в пределах от 150 мг до 750 мг/сут. Максимальная суточная доза составляет 750 мг.

Пациентам пожилого возраста Сероквель назначают в начальной дозе – 25 мг в сутки. Затем следует постепенно увеличивать дозу (на 25–50 мг в сутки), пока не будет достигнута эффективная доза. Скорее всего, она будет меньше аналогичной дозы для молодых пациентов.

При печеночной или почечной недостаточности лечение начинают с дозы 25 мг в сутки. Затем следует ежедневно увеличивать дозу на 25–50 мг до тех пор, пока не будет достигнута эффективная доза.

Безопасность и эффективность Сероквеля у детей и подростков не исследовалась.

Противопоказания

Нельзя использовать препарат в таких случаях:

1. Повышенная чувствительность к компонентам препарата.
2. Детский и подростковый возраст до 18 лет (так как безопасность и эффективность Сероквеля у данной возрастной группы не исследовались);
3. Необходимость одновременного применения ингибиторов цитохрома Р450 (ингибиторов протеаз, противогрибковых препаратов группы азолов, нефазодона, эритромицина, кларитромицина).

С осторожностью Сероквель назначают пожилым людям, а также при печеночной недостаточности, судорожных припадках в анамнезе, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваниях или других состояниях, характеризующихся повышенным риском развития артериальной гипотензии.

Побочные действия

У препарата могут встречаться определенные побочные эффекты:

• Пищеварительная система: диспепсия, сухость во рту, диарея или запор, боли в животе, транзиторное повышение активности ферментов печени;
• Сердечно-сосудистая система: часто – тахикардия, ортостатическая гипотензия и головокружение, обмороки (эти побочные явления обычно встречаются в начале лечения при подборе дозы);
• Центральная нервная система и органы чувств: тревога, головная боль, головокружение, сонливость, злокачественный нейролептический синдром (редко), боль в ухе;
• Система кроветворения: редко – нейтропения и/или лейкопения;
• Эндокринная система: незначительное снижение уровня гормонов щитовидной железы (обратимое, дозозависимое);
• Аллергические реакции: редко – ангионевротический отек, эозинофилия;
• Прочие реакции: редко – умеренная астения, увеличение массы тела (в основном в первые недели терапии), ринит, периферические отеки; очень редко – приапизм.

На фоне длительного применения Сероквеля возрастает вероятность развития поздней дискинезии, в таких ситуациях необходимо снизить дозировку препарата или полностью его отменить.

Особые указания

Сероквель не предназначен для профилактики депрессивных и маниакальных эпизодов, применяется только для лечения. Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей и поступков, поэтому до наступления выраженной ремиссии пациент должен находиться под тщательным наблюдением. В некоторых случаях на это требуется более 1 месяца.

Отмену препарата Сероквель, особенно при применении в высоких дозах, проводят постепенно. В противном случае может возникнуть синдром отмены, который проявляется следующими симптомами: бессонница, тошнота, рвота, акатизия, дискинезия, дистония, обострение психотических расстройств.

Аналоги Сероквель

Структурные аналоги по действующему веществу:

• Виктоэль;
• Гедонин;
• Квентиакс;
• Кветиапин;
• Кетиап;
• Кетилепт;
• Кутипин;
• Лаквель;
• Нантарид;
• Сервитель;
• Сероквель Пролонг.

Внимание: применение аналогов должно быть согласовано с лечащим врачом.

Торговое название:

Сероквель (Seroquel)

Международное непатентованное название:

кветиапин (quetiapine)

Бис-тиапин-11-ил]пиперазин-1-ил]этокси)этанол] фумарат

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

Активное вещество : таблетка 25 мг: содержит кветиапина фумарата 28,78 мг, эквивалентного 25 мг свободного основания кветиапина;
таблетка 100 мг: содержит кветиапина фумарата 115,13 мг, эквивалентного 100 мг свободного основания кветиапина;
таблетка 200 мг: содержит кветиапина фумарата 230,26 мг, эквивалентного 200 мг свободного основания кветиапина.
Вспомогательные вещества: повидон, кальция гидрофосфат, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, лактозы моногидрат, магния стеарат.
Оболочка содержит краситель железа оксид красный (таблетки по 25 мг), краситель железа оксид желтый (таблетки по 25 мг и 100 мг), титана диоксид, гипромеллозу, макрогол 400.

25 мг таблетка: круглая, двояковыпуклая таблетка розового цвета, покрытая пленочной оболочкой; с гравировкой SEROQUEL 25 на одной стороне;
100 мг таблетка: круглая, двояковыпуклая таблетка желтого цвета, покрытая пленочной оболочкой; с гравировкой SEROQUEL 100 на одной стороне;
200 мг таблетка: круглая, двояковыпуклая таблетка белого цвета, покрытая пленочной оболочкой; с гравировкой SEROQUEL 200 на одной стороне. Фармакотерапевтическая группа:

Фармакотерапевтическая группа:

антипсихотическое средство (нейролептик)

Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении кветиапина с другими препаратами, воздействующими на центральную нервную систему, а также с алкоголем.
Изофермент цитохрома Р450 (CYP) 3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм кветиапина, осуществляющийся через систему цитохрома Р450. У здоровых добровольцев совместное применение кветиапина (в дозе 25 мг) с кетоконазолом, ингибитором изофермента CYP3A4, приводило к увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) кветиапина в 5-8 раз.
Поэтому совместное применение кветиапина и ингибиторов изофермента CYP3A4 противопоказано. Также не рекомендовано принимать кветиапин вместе с грейпфрутовым соком.
В фармакокинетическом исследовании с многократным приемом кветиапина до или одновременно с приемом карбамазепина приводило к значительному повышению клиренса кветиапина и, соответственно, уменьшению AUC, в среднем, на 13%, по сравнению с приемом кветиапина без карбамазепина. У некоторых пациентов снижение AUC было еще более выраженным. Такое взаимодействие сопровождается снижением концентрации кветиапина в плазме и может снижать эффективность терапии препаратом Сероквель ® . Совместное применение препарата Сероквель ® с фенитоином, другим индуктором микросомальных ферментов печени, сопровождалось еще более выраженным (примерно на 450%) повышением клиренса кветиапина.
Применение препарата Сероквель ® пациентами, получающими индукторы микросомальных ферментов печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии препаратом Сероквель ® превосходит риск, связанный с отменой препарата-индуктора микросомальных ферментов печени.
Изменение дозы препаратов-индукторов микросомальных ферментов печени должно быть постепенным. При необходимости, возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты печени (например, препаратами вальпроевой кислоты).
Фармакокинетика кветиапина существенно не изменялась при одновременном применении антидепрессанта имипрамина (ингибитор изофермента CYP2D6) или флуоксетина (ингибитор изоферментов CYP3A4 и CYP2D6).
Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении с антипсихотическими лекарственными средствами рисперидоном или галоперидолом. Однако одновременный прием препарата Сероквель ® и тиоридазина приводил к повышению клиренса кветиапина примерно на 70%.
Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина.
При однократном приеме 2 мг лоразепама на фоне приема кветиапина в дозе 250 мг 2 раза в сутки клиренс лоразепама снижается примерно на 20%.
Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном применении препарата Сероквель ® . Не отмечено клинически значимых изменений фармакокинетики вальпроевой кислоты и кветиапина при совместном применении вальпроата семинатрия и препарата Сероквель ® (кветиапина).
Фармакокинетические исследования по изучению взаимодействия препарата Сероквель ® с препаратами, применяемыми при сердечно-сосудистых заболеваниях, не проводились.
Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении кветиапина и препаратов, способных вызвать нарушение электролитного баланса и удлинение интервала QTc.
Кветиапин не вызывал индукции микросомальных ферментов печени, участвующих в метаболизме феназона.
У пациентов, принимавших кветиапин, были отмечены ложноположительные результаты скрининг-тестов на выявление метадона и трициклических антидепрессантов методом иммуноферментного анализа. Для подтверждения результатов скрининга рекомендуется проведение хроматографического исследования.

Особые указания

Дети и подростки (в возрасте от 10 до 17 лет)
Препарат Сероквель ® не показан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных по применению в этой возрастной группе. По результатам клинических исследований кветиапина некоторые побочные эффекты (повышение аппетита, повышение концентрации пролактина в сыворотке крови, рвота, насморк и обмороки) у детей и подростков наблюдали с большей частотой, чем у взрослых пациентов. Некоторые побочные эффекты (ЭПС) у детей и подростков могут иметь разные последствия по сравнению со взрослыми пациентами. Также отмечено повышение артериального давления, не наблюдавшееся у взрослых пациентов. У детей и подростков также наблюдали изменение функции щитовидной железы.
Влияние на рост, половое созревание, умственное развитие и поведенческие реакции при длительном применении (более 26 недель) кветиапина не изучалось.
В плацебо-контролируемых исследованиях у детей и подростков с шизофренией и манией в структуре биполярного расстройства частота развития ЭПС была выше при применении кветиапина по сравнению с плацебо.
Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение
Депрессия при биполярном расстройстве связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждения и суицида (событий, связанных с суицидом). Данный риск сохраняется до момента наступления выраженной ремиссии. Ввиду того, что до улучшения состояния пациента с начала лечения может пройти несколько недель или больше, пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением до наступления улучшения.
По данным общепринятого клинического опыта, риск суицида может повыситься на ранних стадиях наступления ремиссии.
Следует предупреждать пациентов (особенно относящихся к группе повышенного риска суицида) и их попечителей о необходимости контроля клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, необычного изменения в поведении и необходимости немедленно обратиться к врачу в случае их появления.
По данным клинических исследований у пациентов с депрессией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 3,0% (7/233) для кветиапина и 0% (0/120) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 1,8% (19/1616) для кветиапина и 1,8% (11/622) для плацебо для пациентов старше 25 лет.
Другие психические расстройства, для терапии которых назначается кветиапин, также связаны с повышенным риском событий, связанных с суицидом. Кроме того, такие состояния могут быть коморбидными с депрессивным эпизодом. Таким образом, меры предосторожности, применяемые при терапии пациентов с депрессивным эпизодом, должны приниматься и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами.
При резком прекращении терапии кветиапином следует принимать во внимание потенциальный риск развития событий, связанных с суицидом.
Пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, а также пациенты, отчетливо высказывающие суицидальные мысли перед началом терапии, относятся к группе повышенного риска суицидальных намерений и суицидальных попыток и должны тщательно наблюдаться в процессе лечения. Проведенный FDA (Администрацией по пищевым продуктам и лекарственным средствам, США) метаанализ плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов, обобщающий данные примерно 4400 детей и подростков и 7700 взрослых пациентов с психическими расстройствами, выявил повышенный риск суицидального поведения на фоне антидепрессантов по сравнению с плацебо у детей, подростков и взрослых пациентов в возрасте до 25 лет.
Данный метаанализ не включает исследования, где использовался кветиапин (см. раздел «Фармакодинамика»).
По данным кратковременных плацебо-контролируемых исследований по всем показаниям и во всех возрастных группах частота событий, связанных с суицидом, составила 0,8% как для кветиапина (76/9327), так и для плацебо (37/4845).
В этих исследованиях у пациентов с шизофренией риск развития событий, связанных с суицидом, составил 1,4% (3/212) для кветиапина и 1,6% (1/62) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 0,8% (13/1663) для кветиапина и 1,1% (5/463) для плацебо у пациентов старше 25 лет; 1,4% (2/147) для кветиапина и 1,3% (1/75) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.
У пациентов с манией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 0% (0/60) для кветиапина и 0% (0/58) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 1,2% (6/496) для кветиапина и 1,2% (6/503) для плацебо у пациентов старше 25 лет; 1,0% (2/193) для кветиапина и 0% (0/90) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.
Сонливость
Во время терапии препаратом Сероквель ® может отмечаться сонливость и связанные с ней симптомы, например, седация (см. раздел «Побочное действие»). В клинических исследованиях с участием пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства, сонливость, как правило, развивалась в течение первых трех дней терапии. Выраженность этого побочного эффекта, в основном, была незначительной или умеренной. При развитии выраженной сонливости пациентам с депрессией в структуре биполярного расстройства могут потребоваться более частые визиты к врачу в течение 2 недель с момента возникновения сонливости или до уменьшения выраженности симптомов. В некоторых случаях может потребоваться прекращение терапии препаратом Сероквель ® .
Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями
Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями, и другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии. На фоне терапии кветиапином может возникать ортостатическая гипотензия, особенно во время титрования дозы в начале терапии. Ортостатическая гипотензия и связанное с ней головокружение могут повышать риск случайной травмы (падения), особенно у пациентов пожилого возраста. Пациентам следует соблюдать осторожность до тех пор, пока они не адаптируются к данным потенциальным побочным эффектам. При возникновении ортостатической гипотензии может потребоваться снижение дозы или более медленное ее титрование.
Судорожные припадки
Не выявлено различий в частоте развития судорог у пациентов, принимавших кветиапин или плацебо. Однако, как и при терапии другими антипсихотическими лекарственными средствами, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных приступов в анамнезе (см. раздел «Побочное действие»).
Экстрапирамидные симптомы
Отмечено увеличение частоты возникновения ЭПС у пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства при приёме кветиапина по поводу депрессивных эпизодов по сравнению с плацебо (см. раздел «Побочное действие»).
На фоне приема кветиапина может возникать акатизия, которая характеризуется неприятным чувством двигательного беспокойства и потребностью двигаться, и проявляется неспособностью пациента сидеть или стоять без движения. При возникновении подобных симптомов не следует увеличивать дозу кветиапина.
Поздняя дискинезия
В случае развития симптомов поздней дискинезии рекомендуется снизить дозу препарата или постепенно его отменить (см. раздел «Побочное действие»).
Симптомы поздней дискинезии могут усиливаться или даже возникать после прекращения приема препарата.
Злокачественный нейролептический синдром
На фоне приема антипсихотических препаратов, в том числе, кветиапина, может развиваться злокачественный нейролептический синдром (см. раздел «Побочное действие»). Клинические проявления синдрома включают в себя гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, лабильность вегетативной нервной системы, увеличение активности креатинфосфокиназы. В таких случаях необходимо отменить кветиапин и провести соответствующее лечение.
Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз
В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях монотерапии кветиапином нечасто отмечались случаи тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов Большинство этих случаев тяжелой нейтропении возникало через несколько месяцев после начала терапии кветиапином. Не было выявлено дозозависимого эффекта. Лейкопения и/или нейтропения разрешалась после прекращения терапии кветиапином.
Возможным фактором риска для возникновения нейтропении является предшествующее пониженное количество лейкоцитов и случаи лекарственно индуцированной нейтропении в анамнезе.
Развитие агранулоцитоза отмечали и у пациентов без факторов риска.
Необходимо учитывать возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, особенно в случае отсутствия очевидных предрасполагающих факторов, или у пациентов с необъяснимой лихорадкой; данные случаи должны вестись в соответствии с клиническими рекомендациями.
У пациентов с количеством нейтрофилов Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Также см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия».
Применение кветиапина в комбинации с мощными индукторами микросомальных ферментов печени, такими как карбамазепин и фенитоин, способствует снижению концентрации кветиапина в плазме и может уменьшать эффективность терапии препаратом Сероквель ® .
Назначение препарата Сероквель ® пациентам, получающим индукторы микросомальных ферментов печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии препаратом Сероквель ® превосходит риск, связанный с отменой препарата-индуктора микросомальных ферментов печени.
Изменение дозы препаратов-индукторов микросомальных ферментов печени должно быть постепенным. При необходимости, возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты печени (например, препараты вальпроевой кислоты).
Гипергликемия
На фоне приёма кветиапина возможно развитие гипергликемии или обострения сахарного диабета (в ряде случаев – с развитием кетоацидоза или комы, в том числе, с летальным исходом), у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе.
Рекомендуется наблюдение за пациентами, получающими кветиапин и другие нейролептики, для выявления возможных симптомов гипергликемии, таких как полиурия (увеличение количества выделяемой мочи), полидипсия (патологически усиленная жажда), полифагия (повышенный аппетит) и слабость. Также рекомендуется наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития сахарного диабета для выявления возможного ухудшения контроля гликемии (см. раздел «Побочное действие»). Следует регулярно контролировать массу тела.
Содержание липидов
На фоне приема кветиапина возможно повышение концентрации триглицеридов, холестерина и ЛПНП, а также снижение концентрации ЛПВП (см. раздел «Побочное действие»).
Метаболические нарушения
Увеличение массы тела, повышение концентрации глюкозы и липидов в крови у некоторых пациентов могут привести к ухудшению метаболического профиля, что требует соответствующего наблюдения.
Удлинение интервала QT
Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и стойким повышением абсолютной величины интервала QT. Однако удлинение интервала QT отмечалось при передозировке препарата (см. раздел «Передозировка»). Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина, как и других антипсихотических препаратов, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ранее отмечавшимся удлинением интервала QT. Также необходимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QTc, другими нейролептиками, особенно у лиц пожилого возраста, у пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией или гипомагниемией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).
Кардиомиопатия и миокардит
Во время клинических исследований и постмаркетингового применения были отмечены случаи развития кардиомиопатии и миокардита, однако причинная связь с приемом препарата не установлена. Следует оценить целесообразность терапии кветиапином у пациентов с подозрением на кардиомиопатию или миокардит.
Острые реакции, связанные с отменой препарата
При резкой отмене кветиапина могут наблюдаться следующие острые реакции (синдром «отмены») – тошнота, рвота, бессонница, головная боль, головокружение и раздражительность. Поэтому отмену препарата рекомендуется проводить постепенно в течение, как минимум, одной или двух недель.
Пожилые пациенты с деменцией
Препарат Сероквель ® не показан для лечения психозов, связанных с деменцией.
Некоторые атипичные нейролептики в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях примерно в 3 раза увеличивали риск развития цереброваскулярных осложнений у пациентов с деменцией. Механизм данного увеличения риска не изучен. Аналогичный риск увеличения частоты цереброваскулярных осложнений не может быть исключен для других антипсихотических лекарственных средств или других групп пациентов. Препарат Сероквель ® должен использоваться с осторожностью у пациентов с риском развития инсульта.
Анализ использования атипичных нейролептиков для лечения психозов, связанных с деменцией у пожилых пациентов, выявил повышение уровня смертности в группе пациентов, получавших препараты этой группы, по сравнению с группой плацебо. Кроме того, два 10-недельных плацебо-контролируемых исследования кветиапина у аналогичной группы пациентов (n=710; средний возраст: 83 года; возрастной диапазон: 56-99 лет) показали, что уровень смертности в группе пациентов, принимавших кветиапин, составил 5,5%, и 3,2% в группе плацебо. Причины летальных исходов, отмеченных у этих пациентов, соответствовали ожидаемым для данной популяции. Не выявлено причинно-следственной связи между лечением кветиапином и риском повышения смертности у пожилых пациентов с деменцией.
Нарушения со стороны печени
В случае развития желтухи прием препарата Сероквель ® следует прекратить.
Дисфагия
Дисфагия (см. раздел «Побочное действие») и аспирация наблюдались при терапии кветиапином. Причинно-следственная связь возникновения аспирационной пневмонии с приемом кветиапина не установлена. Однако, следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с риском возникновения аспирационной пневмонии.
Венозная тромбоэмболия
На фоне приема нейролептиков отмечены случаи возникновения венозной тромбоэмболии. Поскольку у пациентов, принимающих нейролептики, часто встречаются факторы риска венозной тромбоэмболии, до начала и во время терапии антипсихотическими препаратами, в том числе, кветиапином, следует оценить факторы риска и принять профилактические меры.
Запор и непроходимость кишечника
Запор является фактором риска непроходимости кишечника. На фоне применения кветиапина отмечали развитие запора и непроходимости кишечника (см. раздел «Побочное действие»), включая случаи с летальным исходом у пациентов группы высокого риска непроходимости кишечника, в том числе получающих множественные сопутствующие препараты, которые снижают моторику кишечника, даже при отсутствии жалоб на запор.
Панкреатит
Во время клинических исследований и постмаркетингового применения были отмечены случаи развития панкреатита, однако причинная связь с приемом препарата не установлена. В постмаркетинговых сообщениях указано, что у многих пациентов присутствовали факторы риска развития панкреатита, такие как повышение концентрации триглицеридов (см. подраздел «Содержание липидов»), холелитиаз и употребление алкоголя.
Дополнительная информация
Данные о совместном применении кветиапина с дивальпроатом или литием при острых маниакальных эпизодах легкой или средней степени тяжести ограничены. Отмечены хорошая переносимость этой комбинированной терапии и аддитивный эффект на 3-й неделе терапии.

Влияние на способность управлять автомобилем и иными механизмами

Вследствие воздействия на центральную нервную систему, кветиапин может влиять на скорость психомоторных реакций и вызывать сонливость. Поэтому в период лечения пациентам не рекомендуется работать с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания, в том числе не рекомендуется управление транспортными средствами, пока не будет установлена индивидуальная переносимость терапии.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 25 мг, 100 мг и 200 мг.
Таблетки 25 мг, 100 мг, 200 мг: по 10 таблеток в Ал/ПВХ блистере, по 6 блистеров в картонной пачке с инструкцией по применению.
Таблетки 25 мг + 100 мг + 200 мг: по 10 таблеток в Ал/ПВХ блистере (6 таблеток по 25 мг, 3 таблетки по 100 мг и 1 таблетка по 200 мг), по 1 блистеру в пачке. Блистер помещают в картонную пачку с инструкцией по медицинскому применению.

Условия хранения

Список Б. Хранить при температуре ниже 30°С, в местах, недоступных для детей.

Срок годности

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Форма выпуска: Твердые лекарственные формы. Таблетки.

Общие характеристики. Состав:

Активное вещество: таблетка 25 мг: содержит кветиапина фумарата 28,78 мг, эквивалентного 25 мг свободного основания кветиапина;
таблетка 100 мг: содержит кветиапина фумарата 115,13 мг, эквивалентного 100 мг свободного основания кветиапина;
таблетка 200 мг: содержит кветиапина фумарата 230,26 мг, эквивалентного 200 мг свободного основания кветиапина.
Вспомогательные вещества: повидон, кальция гидрофосфат, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, лактозы моногидрат, магния стеарат. Оболочка содержит краситель железа оксид красный (таблетки по 25 мг), краситель железа оксид желтый (таблетки по 25 мг и 100 мг), титана диоксид, гипромеллозу, макрогол 400.
Описание:
25 мг таблетка: круглая, двояковыпуклая таблетка розового цвета, покрытая пленочной оболочкой; с гравировкой SEROQUEL 25 на одной стороне;
100 мг таблетка: круглая, двояковыпуклая таблетка желтого цвета, покрытая пленочной оболочкой; с гравировкой SEROQUEL 100 на одной стороне;
200 мг таблетка: круглая, двояковыпуклая таблетка белого цвета, покрытая пленочной оболочкой; с гравировкой SEROQUEL 200 на одной стороне.

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика. Механизм действия
Кветиапин является атипичным антипсихотическим препаратом. Кветиапин и его активный метаболит N-дезалкил кветиапин взаимодействуют с нейтротрансмиттерными рецепторами головного мозга. Кветиапин и N-дезалкил кветиапин проявляют высокое сродство к серотониновым рецепторам типа 5НТ2 и дофаминовым рецепторам типов D1 и D2 головного мозга. Более высокая селективность к серотониновым рецепторам типа 5НТ2, чем к дофаминовым рецепторам типа D2, обуславливает основные клинические антипсихотические свойства Сероквеля и низкую частоту развития экстрапирамидных побочных эффектов. Кроме того, N-дезалкил кветиапин проявляет высокое сродство к переносчику норадреналина. Кветиапин и N-дезалкил кветиапин обладают высоким сродством к гистаминовым и α1-адренорецепторам и меньшим сродством по отношению к α2-адренорецепторам и серотониновым рецепторам типа 5НТ1.
Кветиапин не проявляет заметного сродства к холинергическим мускариновым и бензодиазепиновым рецепторам. В стандартных тестах кветиапин проявляет антипсихотическую активность. Удельный вклад метаболита N-дезалкил кветиапина в фармакологическую активность кветиапина не установлен. Результаты изучения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у животных выявили, что кветиапин вызывает слабую каталепсию в дозах, эффективно блокирующих D2 рецепторы. Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А10 дофаминэргических нейронов в сравнении с А9 нигростриатными нейронами, вовлеченными в моторную функцию.
Эффективность
Сероквель эффективен в отношении как позитивных, так и негативных симптомов .
Сероквель эффективен в качестве монотерапии при маниакальных эпизодах от умеренной до выраженной степени тяжести. Данные о длительном применении Сероквеля для профилактики последующих маниакальных и депрессивных эпизодов отсутствуют. Данные по применению Сероквеля в комбинации с
вальпроатом семинатрием или препаратами лития при маниакальных эпизодах от умеренной до выраженной степени тяжести ограничены, однако данная комбинированная терапия, в целом, хорошо переносилась. Кроме того, Сероквель в дозе 300 мг и 600 мг эффективен у больных с биполярным расстройством I и II типа от умеренной до выраженной степени тяжести. При этом эффективность Сероквеля при приеме в дозе 300 мг и 600 мг в сутки сопоставима.
Сероквель эффективен у пациентов с шизофренией и манией при приеме препарата 2 раза в сутки, несмотря на то, что период полувыведения кветиапина составляет около 7 часов. Воздействие кветиапина на рецепторы типа 5НТ2 и D2 продолжается до 12 часов после приема препарата. Сероквель не вызывает длительного повышения концентрации пролактина в плазме крови. В исследованиях с различными фиксированными дозами препарата не выявлено различий в уровне пролактина при использовании Сероквеля или плацебо. Уровень пролактина при использовании различных фиксированных доз Сероквеля не отличался от уровня пролактина при приеме плацебо. При приеме Сероквеля с титрованием дозы при шизофрении частота ЭПС и сопутствующего применения антихолинергических препаратов была сопоставима с таковой при приеме плацебо. При назначении Сероквеля в фиксированных дозах от 75 до 750 мг/сут. пациентам с шизофренией частота возникновения ЭПС и необходимость сопутствующего применения антихолинергических препаратов не увеличивались. При использовании Сероквеля в дозах до 800 мг/сут. для лечения маниакальных эпизодов от умеренной до выраженной степени тяжести как в виде монотерапии, так и в комбинации с препаратами лития или вальпроатом семинатрием, частота ЭПС и сопутствующего применения антихолинергических препаратов была сопоставима с таковой при приеме плацебо.

Фармакокинетика. При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и активно метаболизируется в печени. Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина. Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы крови.
Равновесная молярная концентрация активного метаболита N-дезалкил кветиапина составляет 35% от таковой кветиапина. Период полувыведения кветиапина и N-дезалкил кветиапина составляет около 7 и 12 часов, соответственно. Фармакокинетика кветиапина и N-дезалкил кветиапина линейная, различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается.
Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50% меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.
Средний плазменный клиренс кветиапина снижается приблизительно на 25% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1,73м2), но индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах значений, выявленных у здоровых добровольцев. У пациентов с печеночной недостаточностью (компенсированный алкогольный цирроз) средний плазменный клиренс кветиапина снижен приблизительно на 25%. Поскольку кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, у пациентов с печеночной недостаточностью возможно повышение плазменной концентрации кветиапина, что требует корректировки дозы.
В среднем менее 5% молярной дозы фракции свободного кветиапина и N-дезалкил кветиапина плазмы выводятся с мочой. Приблизительно 73% кветиапина выводится с мочой и 21% с фекалиями. Менее 5% кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизменённом виде почками или с фекалиями.
Установлено, что CYP3A4 является ключевым изоферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом Р450. N-дезалкил кветиапин образуется с участием изофермента CYP3A4.
Кветиапин и некоторые его метаболиты (включая N-дезалкил кветиапин) обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к изоферментам цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4, но только при концентрации, в 5-50 раз, превышающей концентрации, наблюдаемые при обычно используемой эффективной дозировке 300-800 мг/сут.
Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное назначение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию метаболизма других лекарственных средств, опосредованного цитохромом P450.

Показания к применению:

Для лечения острых и хронических психозов, включая шизофрению.
. Для лечения маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства.
. Для лечения депрессивных эпизодов от средней до выраженной степени тяжести в структуре биполярного расстройства.
Препарат не показан для профилактики маниакальных и депрессивных эпизодов.

Важно! Ознакомься с лечением ,

Способ применения и дозы:

Сероквель может применяться независимо от приёма пищи.
Взрослые
Лечение острых и хронических психозов, включая шизофрению
Сероквель назначается 2 раза в сутки. Суточная доза для первых 4 суток терапии составляет: 1-е сутки - 50 мг, 2-е сутки - 100 мг, 3-и сутки - 200 мг, 4-е сутки - 300 мг.
Начиная с 4-х суток, доза должна подбираться до эффективной, обычно в пределах от 300 до 450 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациентом, доза может варьировать в пределах от 150 до 750 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 750 мг.
Лечение маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства
Сероквель применяется в качестве монотерапии или в комбинации с препаратами, обладающими нормотимическим действием.
Сероквель назначается 2 раза в сутки. Суточная доза для первых 4 суток терапии составляет: 1-е сутки - 100 мг, 2-е сутки - 200 мг, 3-и сутки - 300 мг, 4-е сутки - 400 мг. В дальнейшем к 6-му дню терапии суточная доза препарата может быть увеличена до 800 мг. Увеличение суточной дозы не должно превышать 200 мг в сутки.
В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости, доза может варьировать в пределах от 200 до 800 мг/сут. Обычно эффективная доза составляет от 400 до 800 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 800 мг.
Лечение депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства
Сероквель назначается один раз в сутки на ночь. Суточная доза для первых 4-х суток терапии составляет: 1-е сутки - 50 мг, 2-е сутки - 100 мг, 3-и сутки - 200 мг, 4-е сутки - 300 мг. Рекомендуемая доза составляет 300 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза Сероквеля составляет 600 мг.
Антидепрессивный эффект Сероквеля был подтвержден при использовании его в дозе 300 и 600 мг/сут. При краткосрочной терапии эффективность Сероквеля в дозах 300 и 600 мг/сут. была сопоставимой (см. раздел «Фармакодинамика»).
Пожилые
У пожилых пациентов начальная доза Сероквеля составляет 25 мг/сут. Дозу следует увеличивать ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы, которая, вероятно, будет меньше, чем у молодых пациентов.
Пациенты с почечной недостаточностью
Корректировка дозы не требуется.
Паиценты с печеночной недостаточностью
Кветиапин интенсивно метаболизируется в печени. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении Сероквеля у пациентов с печеночной недостаточностью, особенно в начале терапии. Рекомендуется начинать терапию Сероквелем с дозы 25 мг/сут. и увеличивать дозу ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы.

Особенности применения:

Сонливость
Во время терапии Сероквелем может отмечаться сонливость и связанные с ней симптомы, например, седация (см. раздел «Побочное действие»). В клинических исследованиях с участием пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства, сонливость, как правило, развивалась в течение первых трех дней терапии. Выраженность этого побочного эффекта, в основном, была незначительной или умеренной. При развитии выраженной сонливости пациентам с депрессией в структуре биполярного расстройства могут потребоваться более частые визиты к врачу в течение 2 недель с момента возникновения сонливости или до уменьшения выраженности симптомов. В некоторых случаях может потребоваться прекращение терапии Сероквелем.
Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями
Следует соблюдать осторожность при назначении Сероквеля пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями, и другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии. На фоне терапии Сероквелем может возникать ортостатическая гипотензия, особенно во время титрования дозы в начале терапии. При возникновении ортостатической гипотензии может потребоваться снижение дозы или более медленное ее титрование.
Судорожные припадки
Не выявлено различий в частоте развития у пациентов, принимавших Сероквель или плацебо. Однако, как и при терапии другими антипсихотическими лекарственными средствами, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных приступов в анамнезе (см. раздел «Побочное действие»).
Экстрапирамидные симптомы
Отмечено увеличение частоты возникновения ЭПС у взрослых пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства при приёме Сероквеля по поводу депрессивных эпизодов по сравнению с плацебо (см. раздел «Побочное действие»).
Поздняя дискинезия
В случае развития симптомов поздней дискинезии рекомендуется снизить дозу препарата или постепенно его отменить (см. раздел «Побочное действие»).
Злокачественный нейролептический синдром
На фоне приема антипсихотических препаратов, в том числе, Сероквеля, может развиваться злокачественный нейролептический синдром (см. раздел «Побочное действие»). Клинические проявления синдрома включают в себя гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, лабильность вегетативной нервной системы, увеличение активности креатинфосфокиназы. В таких случаях необходимо отменить Сероквель и провести соответствующее лечение.
Выраженная
В клинических исследованиях Сероквеля нечасто отмечались случаи выраженной нейтропении (количество нейтрофилов <0,5 × 109 /л). Большинство случаев выраженной нейтропении возникало через несколько месяцев после начала терапии Сероквелем. Не было выявлено дозозависимого эффекта. и/или нейтропения разрешалась после прекращения терапии кветиапином. Возможным фактором риска для возникновения нейтропении является предшествующее пониженное количество лейкоцитов и случаи лекарственно индуцированной нейтропении в анамнезе. У пациентов с количеством нейтрофилов <1,0 × 109 /л прием кветиапина следует прекратить. Пациента необходимо наблюдать для выявления возможных симптомов инфекции и контролировать уровень нейтрофилов (до превышения уровня 1,5 × 109 /л).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Также см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия».
Применение Сероквеля в комбинации с сильными индукторами ферментной системы печени, такими как карбамазепин и фенитоин, способствует снижению концентрации кветиапина в плазме и может уменьшать эффективность терапии Сероквелем.
Назначение Сероквеля пациентам, получающим индукторы ферментной системы печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии Сероквелем превосходит риск, связанный с отменой препарата-индуктора печеночных ферментов. Изменение дозы препаратов-индукторов микросомальных ферментов должно быть постепенным. При необходимости, возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты (например, препараты вальпроевой кислоты).
Гипергликемия
На фоне приёма кветиапина возможно развитие или обострения , у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе. Рекомендуется клиническое наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития сахарного диабета (см. раздел «Побочное действие»).
Уровень липидов
На фоне приема кветиапина возможно повышение концентрации триглицеридов и холестерина (см. раздел «Побочное действие»).
Удлинение интервала QT
Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и стойким повышением абсолютной величины интервала QT. Однако удлинение интервала QT отмечалось при передозировке препарата (см. раздел «Передозировка»). Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина, как и других антипсихотических препаратов, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ранее отмечавшимся удлинением интервала QT. Также необходимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QTс, другими нейролептиками, особенно у лиц пожилого возраста, у пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией или гипомагниемией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).
Острые реакции, связанные с отменой препарата
При резкой отмене кветиапина могут наблюдаться следующие острые реакции (синдром «отмены») - , бессонница, и раздражительность. Поэтому отмену препарата рекомендуется проводить постепенно в течение, как минимум, одной или двух недель.
Пожилые пациенты с деменцией
Сероквель не показан для лечения психозов, связанных с деменцией.
Некоторые атипичные нейролептики в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях примерно в 3 раза увеличивали риск развития цереброваскулярных осложнений у пациентов с деменцией. Механизм данного увеличения риска не изучен. Аналогичный риск увеличения частоты цереброваскулярных осложнений не может быть исключен для других антипсихотических лекарственных средств или других групп пациентов. Сероквель должен использоваться с осторожностью у пациентов с риском развития .
Анализ использования атипичных нейролептиков для лечения психозов, связанных с деменцией у пожилых пациентов, выявил повышение уровня смертности в группе пациентов, получавших препараты этой группы, по сравнению с группой плацебо. Кроме того, два 10-недельных плацебо-контролируемых исследования Сероквеля у аналогичной группы пациентов (n=710; средний возраст: 83 года; возрастной диапазон: 56-99 лет) показали, что уровень смертности в группе пациентов, принимавших Сероквель, составил 5,5%, и 3,2% в группе плацебо. Причины летальных исходов, отмеченных у этих пациентов, соответствовали ожидаемым для данной популяции. Не выявлено причинно-следственной связи между лечением Сероквелем и риском повышения смертности у пожилых пациентов с деменцией.
Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение
Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждения и суицида (событий, связанных с суицидом). Данный риск сохраняется до момента наступления выраженной ремиссии. Ввиду того, что до улучшения состояния пациента с начала лечения может пройти несколько недель или больше, пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением до наступления улучшения. По данным общепринятого клинического опыта, риск суицида может повыситься на ранних стадиях наступления ремиссии.
Другие психические расстройства, для терапии которых назначается кветиапин, также связаны с повышенным риском событий, связанных с суицидом. Кроме того, такие состояния могут быть коморбидными с депрессивным эпизодом. Таким образом, меры предосторожности, применяемые при терапии пациентов с депрессивным эпизодом, должны приниматься и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами. Пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, а также пациенты, отчетливо высказывающие суицидальные мысли перед началом терапии, относятся к группе повышенного риска суицидальных намерений и суицидальных попыток и должны тщательно наблюдаться в процессе лечения. Проведенный FDA (Администрацией по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами, США) метаанализ плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов, обобщающий данные примерно 4400 детей и подростков и 7700 взрослых пациентов с психическими расстройствами, выявил повышенный риск суицидального поведения на фоне антидепрессантов по сравнению с плацебо у детей, подростков и взрослых пациентов в возрасте до 25 лет. Данный метаанализ не включает исследования, где использовался кветиапин (см. раздел «Фармакодинамика»).
По данным кратковременных плацебо-контролируемых исследований по всем показаниями и во всех возрастных группах частота событий, связанных с суицидом, составила 0,9% как для кветиапина (61/6270), так и для плацебо (27/3047).
В этих исследованиях у пациентов с шизофренией риск развития событий, связанных с суицидом, составил 1,4% (3/212) для кветиапина и 1,6% (1/62) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 0,8% (13/1663) для кветиапина и 1,1% (5/463) для пациентов старше 25 лет; 1,4% (2/147) для кветиапина и 1,3% (1/75) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.
У пациентов с манией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 0% (0/67) для кветиапина и 0% (1/57) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 1,2% (6/496) для кветиапина и 1,2% (6/503) для плацебо у пациентов старше 25 лет; 1,0% (2/193) для кветиапина и 0% (0/90) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет (см. раздел «Особые указания»).
У пациентов с депрессией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 3,0% (7/233) для кветиапина и 0% (0/120) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 1,8% (19/1616) для кветиапина и 1,8% (11/622) для плацебо для пациентов старше 25 лет. Исследования с участием пациентов с депрессией при биполярном расстройстве в возрасте до 18 лет не проводились.
ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АВТОМОБИЛЕМ И ИНЫМИ МЕХАНИЗМАМИ
Сероквель может вызывать сонливость, поэтому в период лечения пациентам не рекомендуется работать с механизмами, представляющими опасность, в том числе не рекомендуется управление транспортными средствами.

Побочные действия:

Наиболее частые побочные эффекты Сероквеля - сонливость, головокружение, сухость во рту, незначительно выраженная астения, ортостатическая гипотензия и .
Прием Сероквеля, как и других антипсихотических препаратов, может сопровождаться увеличением массы тела, обмороками, развитием злокачественного нейролептического синдрома, лейкопении, нейтропении и периферических отеков.
Частота побочных реакций приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), неуточненной частоты.
Очень часто (≥1/10)
Со стороны центральной нервной системы: головокружение4, сонливость2, головная боль
Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту
Общие расстройства: синдром «отмены»1,10

повышение концентрации триглицеридов11, общего холестерина (главным образом, холестерина липопротеидов низкой плотности - ЛПНП) 12
Часто (≥1/100, <1/10)
Со стороны системы кроветворения:
лейкопения1
Со стороны центральной нервной системы:
дизартрия, необычные и кошмарные сновидения, обморок4, экстрапирамидные симптомы1,13
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
тахикардия4, ортостатическая гипотензия4
Со стороны органа зрения:
нечеткость зрения
Со стороны дыхательной системы:
ринит
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
запор, диспепсия
Общие расстройства:
незначительно выраженная астения, периферические
Изменения лабораторных и инструментальных показателей:
увеличение массы тела9, повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ)3, снижение количества нейтрофилов, гипергликемия7
Нечасто (≥1/1000, <1/100);
Со стороны системы крови:
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности
Со стороны центральной нервной системы: судороги1, синдром беспокойных ног
Со стороны желудочно-кишечного тракта: дисфагия8
Изменения лабораторных и инструментальных показателей:
повышение активности креатинфосфокиназы, не связанное со злокачественным нейролептическим синдромом; тромбоцитопения14
Редко (≥1/10000, <1/1000)
Со стороны желудочно-кишечного тракта: желтуха6
Со стороны репродуктивной системы:
Общие расстройства: злокачественный нейролептический синдром1
Изменения лабораторных и инструментальных показателей:
повышение активности креатинфосфокиназы
Очень редко (<1/10000)
Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции6
Метаболические нарушения: сахарный диабет1,5,6
Со стороны центральной нервной системы: поздняя дискинезия6
Со стороны желудочно-кишечного тракта: гепатит6
Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек6, синдром Стивенса-Джонсона6
Неуточненной частоты
Со стороны системы кроветворения: нейтропения1
1. См. раздел «Особые указания»
2. Сонливость обычно возникает в течение первых 2 недель после начала терапии и, как правило, разрешается на фоне продолжающегося приема Сероквеля
3. Возможно бессимптомное повышение активности АСТ, АЛТ и ГГТ в сыворотке крови, как правило, обратимое на фоне продолжающегося приема Сероквеля.
4. Как и другие антипсихотические препараты и α1-адреноблокаторы, Сероквель часто вызывает ортостатическую гипотензию, которая сопровождается головокружением, тахикардией, в некоторых случаях - обмороком, особенно в начале терапии (см. раздел «Особые указания»).
5. Отмечены очень редкие случаи декомпенсации сахарного диабета.
6. Оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения.
7. Повышение концентрации глюкозы крови натощак ≥ 126 мг/дл (≥ 7,0 ммоль/л) или глюкозы крови после приема пищи ≥ 200 мг/дл (≥ 11,1 ммоль/л) хотя бы при однократном определении.
8. Более высокая частота на фоне Сероквеля по сравнению с плацебо была отмечена только у пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства.
9. В основном, возникает в начале терапии.
10.При изучении синдрома «отмены» в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях Сероквеля в режиме монотерапии были отмечены следующие симптомы: бессонница, тошнота, головная боль, рвота, головокружение и раздражительность. Частота синдрома «отмены» существенно снижалась через 1 неделю после прекращения приема препарата.
11.Повышение концентрации триглицеридов ≥ 200 мг/дл (≥ 2,258 ммоль/л) у пациентов ≥ 18 лет или ≥ 150 мг/дл (≥ 1,694 ммоль/л) у пациентов < 18 лет, хотя бы при однократном определении.
12.Повышение концентрации общего холестерина ≥ 240 мг/дл (≥ 6,2064 ммоль/л) у пациентов ≥ 18 лет или ≥ 200 мг/дл (≥ 5,172 ммоль/л) у пациентов < 18 лет, хотя бы при однократном определении.
13.См. далее по тексту Инструкции.
14.Снижение количества тромбоцитов ≤ 100 × 109/л, хотя бы при однократном определении.
Удлинение интервала QT, желудочковая , внезапная смерть, и двунаправленная желудочковая тахикардия считаются побочными эффектами, присущими нейролептикам.
Частота ЭПС в краткосрочных клинических исследованиях при шизофрении и мании в структуре биполярного расстройства была сопоставима в группе Сероквеля и плацебо (пациенты с шизофренией: 7,8% в группе Сероквеля и 8,0% в группе плацебо; маниия в структуре биполярного расстройства: 11,2% в группе Сероквеля и 11,4% в группе плацебо).
Частота ЭПС в краткосрочных клинических исследованиях при в структуре биполярного расстройства в группе Сероквеля составила 8,9%, в группе плацебо - 3,8%. При этом частота отдельных симптомов ЭПС (таких как , экстрапирамидные расстройства, дискинезия, дистония, беспокойство, непроизвольные сокращения мышц, психимоторное возбуждение и мышечная ригидность), как правило, была низкой и не превышала 4% в каждой из терапевтических групп. В долгосрочных клинических исследованиях Сероквеля при шизофрении и биполярном расстройстве частота ЭПС была сопоставима в группах кветиапина и плацебо.
На фоне терапии Сероквелем может отмечаться небольшое дозозависимое снижение уровня гормонов щитовидной железы, в частности, общего тироксина (Т4) и свободного Т4. Максимальное снижение общего и свободного Т4 зарегистрировано на 2-ой и 4-ой неделе терапии Сероквелем, без дальнейшего снижения концентрации гормонов при длительном лечении. Практически во всех случаях концентрация общего и свободного Т4 возвращалась к исходному уровню после прекращения терапии Сероквелем, независимо от длительности лечения. Незначительное снижение общего трийодтиронина (Т3) и обратного Т3 отмечалось только при использовании высоких доз. Уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) оставался неизменным, повышения уровня тиреотропного гормона (ТТГ) не отмечалось.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении Сероквеля с другими препаратами, воздействующими на центральную нервную систему, а также с алкоголем.
Изофермент цитохрома Р450 (CYP) 3А4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм кветиапина, осуществляющийся через систему цитохрома Р450. При изучении на здоровых добровольцах совместное назначение кветиапина (в дозе 25 мг) с кетоконазолом, ингибитором CYP3A4, приводило к увеличению площади под кривой «концентрация- время» (AUC) кветиапина в 5-8 раз.
Поэтому совместное назначение кветиапина и ингибиторов цитохрома CYP3A4 противопоказано. Также не рекомендовано принимать кветиапин вместе с грейпфрутовым соком.
В фармакокинетическом исследовании назначение кветиапина в различной дозировке до или одновременно с приемом карбамазепина приводило к значительному повышению клиренса кветиапина и, соответственно, уменьшению AUC, в среднем, на 13%, по сравнению с приемом кветиапина без карбамазепина. У некоторых пациентов снижение AUC было еще более выраженным. Такое взаимодействие сопровождается снижением концентрации кветиапина в плазме и может снижать эффективность терапии Сероквелем. Совместное назначение Сероквеля с фенитоином, другим индуктором микросомальной системы печени, сопровождалось еще более выраженным (примерно на 450%) повышением клиренса кветиапина. Назначение Сероквеля пациентам, получающим индукторы ферментной системы печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии Сероквелем превосходит риск, связанный с отменой препарата-индуктора печеночных ферментов. Изменение дозы препаратов-индукторов микросомальных ферментов должно быть постепенным. При необходимости, возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты (например, препаратами вальпроевой кислоты).
Фармакокинетика кветиапина существенно не изменялась при одновременном назначении антидепрессанта имипрамина (ингибитор CYP2D6) или флуоксетина (ингибитор CYP3A4 и CYP2D6).
Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном назначении с антипсихотическими лекарственными средствами рисперидоном или галоперидолом. Однако, одновременный прием Сероквеля и тиоридазина приводил к повышению клиренса кветиапина примерно на 70%.
Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина.
При однократном приеме 2 мг лоразепама на фоне приема кветиапина в дозе 250 мг 2 раза в сутки клиренс лоразепама снижается примерно на 20%.
Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном назначении Сероквеля. Не отмечено клинически значимых изменений фармакокинетики вальпроевой кислоты и кветиапина при совместном назначении вальпроата семинатрия и Сероквеля (кветиапина).
Фармакокинетические исследования по изучению взаимодействия Сероквеля с препаратами, применяемыми при сердечно-сосудистых заболеваниях, не проводились.
Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении Сероквеля и препаратов, способных вызвать нарушение электролитного баланса и удлинение интервала QTc.
Кветиапин не вызывал индукции печеночных ферментных систем, участвующих в метаболизме феназона.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, в том числе, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция и непереносимость галактозы.
Совместное применение с ингибиторами цитохрома Р450, такими как противогрибковые препараты группы азолов, эритромицин, кларитромицин и нефазодон, а также ингибиторы протеаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»)
Несмотря на то, что эффективность и безопасность Сероквеля у детей и подростков в возрасте 10-17 лет изучались в клинических исследованиях, применение Сероквеля у пациентов в возрасте до 18 лет не показано.
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ: у пациентов с кардиоваскулярными и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к , пожилой возраст, судорожные припадки в анамнезе.
БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ
Безопасность и эффективность Сероквеля у беременных женщин не установлены. Поэтому, во время беременности Сероквель можно применять только, если ожидаемая польза для женщины оправдывает потенциальный риск для плода.
Степень экскреции кветиапина с женским молоком не известна. Женщинам необходимо рекомендовать избегать грудного кормления во время приема Сероквеля.

Передозировка:

Сообщалось о летальном исходе при приеме 13,6 г кветиапина у пациента, участвовавшего в клиническом исследовании, а также о летальном исходе после приема 6 г кветиапина при постмаркетинговом изучении препарата. В то же время, описан случай приема кветиапина в дозе, превышающей 30 г, без летального исхода.
Имеются сообщения о крайне редких случаях передозировки кветиапина, приводивших к увеличению QTс интервала, смерти или коме.
У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе риск развития побочных эффектов при передозировке может увеличиваться (см. раздел «Особые указания»).
Симптомы, отмеченные при передозировке, в основном, были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия и снижение артериального давления.
Специфических антидотов к кветиапину нет. В случаях серьезной следует помнить о возможности передозировки нескольких лекарственных препаратов. Рекомендуется проводить мероприятия, направленные на поддержание функции дыхания и сердечно-сосудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции. (после интубации, если пациент без сознания) и назначение активированного угля и слабительных средств может способствовать выведению неабсорбированного кветиапина, однако эффективность этих мер не изучена.
Пристальное медицинское наблюдение должно продолжаться до улучшения состояния пациента.

Условия хранения:

Список Б. Хранить при температуре ниже 30 °C, в местах, недоступных для детей. Срок годности 3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска:

По рецепту

Упаковка:

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 25 мг, 100 мг и 200 мг.
Таблетки 25 мг, 100 мг, 200 мг: по 10 таблеток в Ал/ПВХ блистере, по 6 блистеров в картонной пачке с инструкцией по применению.
Таблетки 25 мг + 100 мг + 200 мг: по 10 таблеток в Ал/ПВХ блистере (6 таблеток по 25 мг, 3 таблетки по 100 мг и 1 таблетка по 200 мг), по 1 блистеру в пачке. Блистер помещают в картонную пачку с инструкцией по медицинскому применению.

Catad_tema Шизофрения - статьи

Сероквель - эффективное и хорошо переносимое атипичное антипсихотическое средство

PHIL MEATS Department of Psychiatry, Millbrook Unit, Sutton-in-Ashfield

Антипсихотические средства являются основой лечения больных шизофренией. Эти препараты вызывают много побочных явлений, наиболее серьезными из которых являются экстрапирамидные симптомы. В этой статье дается обзор опубликованных данных по доклиническим и клиническим исследованиям Сероквеля TM , нового атипичного антипсихотического средства. Доклинические исследования предсказали низкий риск развития экстрапирамидных симптомов, и этот вопрос специально изучался в клинических исследованиях на пациентах с обострениями среднетяжелой и тяжелой шизофрении. На самом деле, частота развития экстрапирамидных симптомов при приеме Сероквеля не отличается от их частоты при приеме плацебо во всем диапазоне доз. Сероквель в общем хорошо переносится и вызывает не больше побочных явлений, чем стандартные антипсихотические средства. В отношении эффективности при лечении шизофрении Сероквель оказался не менее эффективен, чем предыдущие антипсихотические средства галоперидол и хлорпромазин. Таким образом, Сероквель предлагает врачу значительные преимущества над стандартными антипсихотическими препаратами. (Int J Psych Clin Pract 1997; 1: 231-239)

Ключевые слова: атипичное антипсихотическое средство, Сероквель TM (кветиапин), шизофрения, экстрапирамидные симптомы, клозапин

ВВЕДЕНИЕ

Антипсихотические средства снижают галлюцинации, маниакальные проявления и психомоторное возбуждение у пациентов с шизофренией и другими психозами. Эти средства больше различаются по тем побочным явлениям, которые они вызывыают, чем по своему терапевтическому воздействию, в котором они весьма похожи. Примерно у 75% пациентов симптоматика полностью исчезает или значительно уменьшается 1,2 , остальные пациенты проявляют резистентность к лечению.

Стандартные антипсихотические средства вызывают целый набор побочных явлений, наиболее серьезными из которых являются экстрапирамидные симптомы (ЭПС) 3,4. Считается, что ЭПС увеличивают риск депрессии 5 и несоблюдения больным режима лечения, и также могут вносить свой вклад в частоту суицидальных попыток. 6,7 Среди больных шизофренией несоблюдение режима лечения с последующим рецидивом, как обнаружилось, ассоциировалось с ЭПС в 60% случаев. 8-10 Хотя ЭПС являются основной группой побочных явлений при приеме стандартных антипсихотических средств, важно не приуменьшать значения дополнительной нагрузки на больных шизофренией других нежелательных явлений, включая последствия гиперпролактинемии, сексуальные дисфункции, антихолинергические явления, кардиоваскулярные нарушения, эпилептические припадки и прибавку в весе.

Таким образом, многие врачи согласятся, что существует потребность в новых антипсихотических средствах по двум причинам:
1. существует значительное количество пациентов (хотя их меньшентво), резистентных к лечению, которым эффективное антипсихотическое средство было бы весьма кстати; и
2. те пациенты, которые отвечают на лечение (их большинство) были бы рады принимать более новые средства, вызывающие меньше побочных явлений. Вслед за клозапином с его уникальными свойствами, начало разрабатываться новое поколение "атипичных" антипсихотических средств, которые могут дать значительные преимущества по сравнению со стандартными антипсихотическими средствами. В этой статье приводится обзор данных по новому и многообещающему "атипичному" антипсихотическому средству, кветиапину ("Сероквель", ICI 204,626). Сначала кратко освещается доклиническая работа, которая первой привлекла внимание к потенциалу этого химического соединения, затем основное внимание уделяется его клинической эффективности и переносимости, свойствах, наиболее важных для психиатров, ожидающих новых и лучших препаратов для лечения шизофрении.

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Поиск новых препаратов для лечения шизофрении в значительной мере направлялся допаминовым гипотезисом, который основан на том наблюдении, что стандартные антипсихотические средства разделяют свойство допаминового антагонизма. Потенциальные антипсихотические средства принципиально идентифицировались по их способности бороться с эффектами допаминовых агонистов амфетамина и апоморфина. Однако, оказалось, что препараты, выбранные только по этому критерию, часто вызывают ЭПС, так как все они обладают способностью блокировать постсинаптические D2 рецепторы. Единственным исключением из них был клозапин, препарат, изъятый из употребления в 1970-х из-за своей склонности вызывать агранулоцитоз. Хотя клозапин недавно был реабилитирован, так как обнаружилось, что он обладает клинической эффективностью при лечении лекарственно-резистентной шизофрении 11, условием получения лицензии было требование еженедельного мониторинга белой крови, что сильно ограничивало его приемлемость. Это спровоцировало интенсивные поиски новых "атипичных" антипсихотических средств, которые были бы схожи с клозапином в своей активности на животных моделях и в своей способности к связыванию рецепторов.

Возможно, что Сероквель является одним из таких соединений. Доклинические исследования Сероквеля включали в себя экстенсивный набор тестов на широком разнообразии животных моделей (см. обзоры Goldstein 12 и Casley 13), которые дали доказательства того, что Сероквель имел доклинический профиль, отличный от профиля стандартных антипсихотических средств, но близко напоминающий профиль клозапина, что позволяет надеятся на то, что его клинические свойства также могут оказаться сходными.

Сродство к нейрорецепторам

Подобно клозапину, Сероквель связывает целый ряд рецепторов, включая допаминовые D1 и D2 рецепторы, серотониновые 5-HT2А и 5-HT1А рецепторы, гистаминовые и адренергические альфа1 и альфа2 рецепторы. Опять же подобно клозапину, но в отличие от стандартных антипсихотических средств, Сероквель имеет относительно слабое сродство к допаминовым D2 рецепторам и намного большее сродство к серотониновым 5-HT2 рецепторам.

Антипсихотические средства

Сероквель активен в ряде поведенческих тестов, обычно использующихся для предсказания антипсихотической эффективности, включая тест обусловленного избегания (conditioned avoidance test) на обезьянах и нормализацию апоморфино-спровоцированного поведения на обезьянах, мышах и кошках (полный обзор дан у Goldstein 12). Хотя моделирование негативных симптомов на животных представляет собой задачу чрезвычайной сложности, оказалось, что воздействие амфетамина на социальное поведение Явских обезьян в отношении негативных симптомов имело некоторую степень предсказуемой обоснованности. Сероквель оказался в состоянии подавить эти явления, что дает надежду на то, что он может иметь улучшенную клиническую эффективность в борьбе с негативными симптомами шизофрении.

Животные модели ЭПС

Избирательность Сероквеля к лимбической системе видна по подавлению амфетамин-индуцированного ингибирования возбуждения клеток (cell firing) при низких дозах в лимбических А10 допаминовых клетках, чем в двигательных А9 допаминовых клетках. Эти явления предсказывают относительное отсутствие ЭПС у людей.

Большинство препаратов, вызывающих ЭПС у людей, также вызывают каталепсию у крыс при дозах, от которых ожидается антипсихотическая эффективность. Однако, в случае с Сероквелем доза, вызывающая антипсихотическое воздействие, т.е. 5-20 мг/кг, является намного меньшей, чем доза 80 мг/кг, которая необходима для каталептического эквивалента, который вызывается дозой галоперидола 4 мг/кг 15.

Антипсихотические средства дают отчетливые шаблоны экспрессии ранних генных реакций (early gene products) , таких как c-fos, в переднем мозге. Галоперидол и другие стандартные антипсихотические средства, обладающие склонностью к развитию ЭПС, ассоциируются с c-fos экспрессией и в лимбическом, и в двигательных регионах, в то время как c-fos экспрессия при приеме клозапина ограничивается лимбическими областями. Сероквель в этой модели ведет себя подобно клозапину, что может предсказывать низкую склонность к развитию ЭПС в клинической практике. 16

Пожалуй, самым неотразимым достоинством Сероквеля является то, что он имеет минимальную тенденцию к развитию дистонии как у обезьян, чувствительных к галоперидолу, так и у обезьян, никогда не получавших лекарств. Считается, что это обещает пониженную склонность к развитию ЭПС и, при продолжительном приеме, позднюю дискинезию у людей. 14

В общем и целом, эти результаты позволяют надеяться на то, что в клинической практике Сероквель вместе с клозапином будут вызывать развитие ЭПС с меньшей вероятностью, чем стандартные антипсихотические средства.

Воздействие на пролактин сыворотки

В отличие от стандартных антипсихотических средств, таких как галоперидол, Сероквель вызывает только небольшие и краткосрочные повышения уровня сывороточного пролактина у грызунов после его приема. В этом отношении Сероквель также сходен с клозапином, который вызывает небольшую стимуляцию пролактина, либо вообще ее не вызывает. 17

Доклинические данные по Сероквелю, особенно его сходство с атипичным антипсихотическим средством клозапином, дает твердую уверенность в том, что он будет эффективен при лечении как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении, и будет относительно свободен от ЭПС. Остальные разделы этого обзора посвящены разбору того, насколько эти ожидания оправдались на практике.

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

На сегодняшний день более 3000 пациентов получали лечение Сероквелем. Сводные данные по завершенным, контролируемым клиническим исследованиям приведены в Таблице 1. Основным критерием включения во все исследования было наличие диагноза DSM-III-R обострения хронической или субхронической шизофрении. Пациенты, проходившие лечение в ходе этих исследований, находились в состоянии обострения заболевания, обычно с длительным анамнезом заболевания, неоднократными госпитализациями и предварительным опытом приема антипсихотических средств. Таким образом, они, вероятно, представляли пациентов, обычно встречающихся в клинической практике.

Таблица 1. Клинические исследования по изучению применения Сероквеля в лечении шизофрении. Все исследования длились 6 недель.

Клинические исследования	n	С фиксированными или свободной дозами	Суточная доза Сероквеля (мг)	Препарат сравнения и суточная доза	Основная оценка эффективности
Плацебо-контролируемые
Borison et al, 1996 22	109	свободная	750	плацебо	BPRS, CGI, SANS
Small et al, 1997 23	286	свободная	250 (нижн.доза) 750 (верхн. доза)	плацебо	BPRS, CGI, SANS
Arvanitis et al, 1997 24	361	фиксированная	75, 150, 300, 600 и 750	плацебо, галоперидол 12 мг	BPRS, CGI, SANS
Активно-контролируемые
Peuskens and Link, 1997 28	201	свободная	750	хлорпромазин 750 мг	BPRS, CGI, PANSS(N)
Fleischhacker et al, 1996 29	448	свободная	800	галоперидол 16 мг	PANSS
Изучение режима приема
Fleischhacker et al, 1995 32	618	фиксированная	450, за 2 или 3 приема в течение дня	Сероквель 50 мг (за 2 приема)	BPRS, CGI, SANS

BPRS - Краткая Шкала Психиатрической Оценки
CGI - Шкала Общего Клинического Впечатления
PANSS - Шкала Позитивных и Негативных (N) Симптомов
SANS - Модифицированная Шкала Оценки Негативных Симптомов

В этих клинических исследований для сравнения эффективности Сероквеля с плацебо и эффективностью активного лечения (стандартными антипсихотическими средствами) применялись Краткая Шкала Психиатрической Оценки (BPRS)18 , Шкала Позитивных и Негативных Симптомов (PANSS)19 , Шкала Оценки Негативных Симптомов (SANS)20 и Шкала Общего Клинического Впечатления (CGI)21 .

Рисунок 1.
Изменения от исходного уровня по общей шкале BPRS во времени для Сероквеля и плацебо.22 Представлены средние значения +/- ско; *Р < 0.05 для парного сравнения средних (перепечатано с разрешения Williams & Wilkins)

Рисунок 2.
Изменения от исходного уровня по критерию тяжести заболевания шкалы CGI во времени для Сероквеля и плацебо. 22 Представлены средние значения +/- ско; *Р < 0.05 для парного сравнения средних (перепечатано с разрешения Williams & Wilkins)

Рисунок 3.
Изменения от исходного уровня по шкале SANS во времени для Сероквеля и плацебо. 22 Представлены средние значения +/- ско; *Р < 0.05 для парного сравнения средних (перепечатано с разрешения Williams & Wilkins)

Плацебо-контролируемые исследования: эффективность при совместном лечении позитивных и негативных симптомов

В ходе клинических исследований фазы II Сероквель в дозах до 750 мг/сут сравнивался с плацебо при лечении пациентов с обострением шизофрении. 22 По данным измерений по общей шкале BPRS, критерию тяжести заболевания шкалы CGI и шкале SANS пациенты, получавшие лечение Сероквелем, обычно показывали большую степень улучшения в любой момент времени, чем пациенты, получавшие плацебо (Рисунки 1-3). При совместном рассмотрении этих данных видно, что Сероквель эффективен при лечении как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении.

В другом плацебо-контролируемом исследовании эффективность и безопасность Сероквеля в высоких (до 750 мг/сут) и низких (до 250 мг/сут) дозах сравнивалась с плацебо. 23 При низкой дозе Сероквеля различий с плацебо не наблюдалось ни по одной из шкал оценки. Однако, у пациентов, получавших Сероквель в дозах до 750 мг/сут, наблюдалось достоверное улучшение по сравнению с плацебо по шкале BPRS, критерию тяжести заболевания шкалы CGI и шкале SANS (Рисунки 4-6), на которых опять видно, что Сероквель эффективен при лечении и позитивных, и негативных симптомов шизофрении.

Еще одно исследование зависимости "доза-ответ" с семью вариантами лечения включало в себя пять фиксированных доз Сероквеля (75, 150, 300, 600 и 750 мг/сут), плацебо и галоперидол (12 мг/сут). 24 За исключением дозы 75 мг/сут, все дозы Сероквеля дали достоверно (p < 0.05) большие снижения, чем плацебо, и по общей шкале BPRS, и по критерию тяжести заболевания шкалы CGI. Как и можно было ожидать, пациенты, принимавшие галоперидол, также показали среднее снижение от исходного уровня, достоверно большее, чем группа плацебо (p < 0.05). Снижение по шкале SANS, которое говорит об улучшении негативных симптомов шизофрении, было отмечено во всех группах, принимавших Сероквель. Они оказались распределены с распределением U - формы, при этом группа, принимавшая 300 мг/сут, показала наибольшее улучшение (p < 0.05 по сравнению с плацебо).

Эти данные показывают, что Сероквель эффективен в широком диапазоне доз, от 150 до 750 мг/сут, что дает врачу свободу подбора дозы индивидуально для каждого пациента, хотя доза, наиболее приемлемая для клинической практики, вероятно лежит в середине этого диапазона.

Описанные выше три плацебо-контролируемых исследования были спроектированы для демонстрации различий между группами с учетом изменений от исходного уровня по общей шкале BPRS. В этой важнейшей системе измерений Сероквель был существенно более эффективен, чем плацебо. Величина улучшения при приеме Сероквеля во всех этих исследованиях была устойчива, клинически значима (среднее снижение на 6-10 баллов) и была сравнима с улучшениями, о которых сообщалось в литературе, описывающей применение других антипсихотических средств. 25-27

Рисунок 4.
Изменения от исходного уровня по общей шкале BPRS во времени для Сероквеля и плацебо. 23 Представлены средние значения +/- ско; *Р < 0.05 для парного сравнения высокой дозы Сероквеля (В) с низкой дозой Сероквеля (Н) и с плацебо. (перепечатано с разрешения Американской Медицинской Ассоциации)

Рисунок 5.
Изменения от исходного уровня по критерию тяжести заболевания шкалы CGI во времени для Сероквеля и плацебо. 23 Представлены средние значения +/- ско; *Р < 0.05 для парного сравнения средних для высокой дозы Сероквеля (В) с низкой дозой Сероквеля (Н) и с плацебо. (перепечатано с разрешения Американской Медицинской Ассоциации)

Рисунок 6.
Изменения от исходного уровня по шкале SANS во времени для Сероквеля и плацебо. 23 Представлены средние значения +/- ско; *Р < 0.05 для парного сравнения средних для высокой дозы Сероквеля (В) и плацебо; Р < 0.05 для парного сравнения средних для низкой дозы Сероквеля (Н) и плацебо. (перепечатано с разрешения Американской Медицинской Ассоциации)

Во всех трех исследованиях Сероквель также дал достоверно лучшие результаты, чем плацебо, при измерении клинического улучшения по критерию тяжести заболевания шкалы CGI при изменении от исходного уровня. Шкала CGI является показателем общего психиатрического состояния пациента и, таким образом, представляет собой полезный инструмент оценки значения антипсихотического средства в улучшении общего психопатологического состояния.

Исследования по сравнению Сероквеля с другими антипсихотическими средствами

Peuskens и Link сравнили свободные дозы Сероквеля (до 750 мг/сут) с хлорпромазином (до 750 мг/сут) 28 и показали, что Сероквель как минимум не уступает по эффективности хлорпромазину в лечении позитивных и негативных симптомов шизофрении. Величины снижения от исходного уровня по общей шкале BPRS, критерию тяжести заболевания шкалы CGI и шкале PANSS(N) были достоверны для обоих препаратов, а численно величина снижения была большей при применении Сероквеля (хотя это различие и не достигло статистической достоверности).

Предположение о том, что Сероквель может быть более эффективен, чем хлорпромазин, получает дальнейшее подтверждение при анализе клинического ответа в этих двух группах. При применении относительно жесткого критерия улучшения не менее чем на 50% от исходного уровня по общей шкале BPRS в любой момент времени в ходе исследований, 65% пациентов в группе, принимавшей Сероквель, могли быть классифицированы как "отвечающие на лечение", по сравнению с 53% в группе, принимавшей хлорпромазин, что составляет статистически достоверное различие (p = 0.04).

Во втором сравнительном исследовании Сероквель при среднесуточной дозе 450 мг сравнивался с галоперидолом в дозе 8 мг/сут.29 Обе лечебные группы показали значительное снижение по общей шкале PANSS: 18.7+/-1.63 для Сероквеля и 22.1+/-1.63 для галоперидола. Величины этого снижения были клинически значимыми, хотя различие между группами не было статистически достоверным.

Клинический ответ был определен априори как снижение не менее чем на 30% от исходного уровня по общей шкале PANSS в любой момент времени в ходе исследования. По этому критерию 44% пациентов в группе, принимавшей Сероквель, и 47% пациентов в группе, принимавшей галоперидол, были классифицированы как "отвечающие на лечение". Это различие между группами не было статистически достоверным.

Эти данные показывают, что эффективность Сероквеля сходна с эффективностью галоперидола при лечении шизофрении.

ИССЛЕДОВАНИЯ РЕЖИМА ПРИМЕНЕНИЯ: ПРЕДПОЧТЕНИЕ ДВУХРАЗОВОГО ПРИеМА СЕРОКВЕЛЯ

Чем проще режим приема, тем легче его соблюдают пациенты.30 Следовательно, лучше принимать препарат 2 раза в сутки (bd), чем 3 раза в сутки (tid). В исследованиях, описанных выше, применялся трехразовый режим приема, на основании примерного периода элиминации половинного количества Сероквеля в плазме, составляющего 6-8 часов. Однако, полупериод занятости рецепторов больше влияет на клиническую эффективность и может быть более продолжительным, чем период элиминации половинного количества в плазме. Для изучения этой возможности период элиминации половинного количества Сероквеля в плазме сравнили с полупериодами занятости допаминовых D2 и серотониновых 5-HT2 рецепторов в ходе позитронно-эмиссионного томографического сканирующего исследования по методу Gefvert et al (PET scan study) 31. Отношение занятости рецепторов D2: 5-HT2 было 1: 2, что сходно с тем, что наблюдалось при применении клозапина. Результаты исследования показали, что в то время как период элиминации половинного количества в плазме был 5.3 часа, занятость D2 рецепторов снижалась медленнее (полупериод 6-6.4 ч) , а занятость серотониновых 5-HT2 рецепторов снижалась еще медленнее (полупериод 20-27 ч). Эти результаты подтверждают возможность двухразового режима приема.

В ходе исследования, описанного Fleischhacker et al , сравнивалась эффективность двух режимов приема Сероквеля в суточной дозе 450 мг (225 мг 2 раза в сутки и 150 мг 3 раза в сутки). 32 Группы, принимавшей плацебо, не было, однако была группа, принимавшая Сероквель, в дозе, считающейся не обладающей лечебным эффектом (25 мг 2 раза в сутки). Обе группы, принимавшие Сероквель, в дозе 450 мг в сутки, показали достоверное улучшение по сравнению с группой, принимавшей 50 мг в сутки, при измерениях по общей шкале BPRS и шкале CGI. Клинический ответ в группе, принимавшей Сероквель 2 раза в сутки, был лучше, чем в группе, принимавшей Сероквель 3 раза в сутки, на пределе достоверности. Более того, группа, принимавшая Сероквель 2 раза в сутки, показала лучшие результаты по подшкале позитивных и негативных симптомов SANS, чем группа, принимавшая Сероквель 3 раза в сутки, и достоверно лучшие результаты чем группа, принимавшая Сероквель 50 мг в сутки. Таким образом, это исследование показывает, что 2х-разовый режим вероятно как минимум не менее эффективен, чем 3х-разовый, и дает дополнительную свободу и удобство в применении.

Метаанализ

Для того чтобы больше узнать об эффективности Сероквеля при лечении шизофрении, исследования, опубликованные Borison et al 22, Small et al 23, Fleischhacker et al 32 и Arvanitis et al 24, были включены в метаанализ. Целью было оценить преимущество Сероквеля по сравнению с плацебо по изменениям, измеренным по общей шкале BPRS и по шкале SANS. Для этого все дозы Сероквеля, применявшиеся в исследованиях Small et al 23 и Arvanitis et al 24, были объединены и включены в группу Сероквеля. В исследовании, опубликованном Fleischhacker et al, 32 в котором не было группы плацебо, нижняя доза (25 мг 2 раза в день) была включена в группу плацебо. В обоих случаях это вероятно дало более консервативную оценку действительного лечебного эффекта Сероквеля.

Результаты метаанализа изменений от исходного уровня по общей шкале BPRS показаны на Рисунке 7. Оценочные различия между сравниваемыми группами Сероквеля и плацебо показаны для каждого из исследований вместе с соответствующим 95%-ным доверительным интервалом.

В каждом из исследований величина и направление оцененного лечебного эффекта показывает, что Сероквель эффективен. В завершение, общая оценка лечебного эффекта, выведенная путем комбинирования информации от всех исследований, и взвешенная в соответствии с размером исследования изменением внутри исследования, показана в нижней части этого графика. Очевидное отличие оцененного лечебного эффекта от 0 и узкие доверительные интервалы дают еще одно подтверждение наличию лечебного эффекта у Сероквеля.

Похожий метаанализ, проведенный по изменениям от исходного уровня по шкале SANS , также подтвердил, что лечение Сероквелем ассоциировалось с большим улучшением, чем прием плацебо (p < 0.05), что дает врачам очередное свидетельство потенциальной ценности Сероквеля в клинической практике.

Рисунок 7.
Метаанализ изменений от исходного уровня по общей шкале BPRS для Сероквеля по сравнению с плацебо. Представлены средние значения +/- 95% доверительные интервалы.

Эффективность Сероквеля при долгосрочном применении

Описанные выше исследования, проводимые на пациентах, находящихся в стадии обострения хронической шизофрении, демонстрируют эффективность Сероквеля при лечении острой шизофрении. После завершения краткосрочных исследований ряд пациентов продолжили прием Сероквеля в фазе открытых расширенных исследований. Поскольку это не является контролируемым клиническим исследованием, сравнение с другими опубликованными исследованиями становится действительно правомерным. Таким образом, для изучения эффективности Сероквеля в поддержании клинического ответа исследовался прогресс, показанный пациентами, которые изначально ответили на лечение и вошли в фазу открытых расширенных исследований. Из общего числа пациентов, вошедших в расширенную фазу исследований, опубликованных Fleischhacker et al 29,32 и Arvanitis et al 24, 265 подходили для лечения в течение 1 года и также могли классифицироваться как изначально ответившие на лечение Сероквелем, т.к. либо показали 40% снижение от исходного уровня по общей шкале BPRS, либо набрали 18 баллов и меньше по шкале BPRS в конце двойного слепого лечения (на 42-й день).

Из этих 265-ти пациентов 88 (33% от общего цисла) продолжали принимать Сероквель по истечении одного года. Этот процент закончивших курс годового лечения сравним с опубликованными процентами закончивших долгосрочные курсы в ходе исследований других недавно представленных антипсихотических средств оланзапина (35%) 26 и сертиндола (34%) 33 .

Средние баллы по общей шкале BPRS для пациентов, продолживших лечение в расширенной фазе исследований показаны на Рисунке 8. Как видно, средние значения изменений от исходного уровня расширенной фазы с течением времени были небольшими и не достигали уровней, наблюдавшихся до начала двойного слепого лечения, что позволяет надеяться на продолжительную эффективность в течение значительного периода времени.

КЛИНИЧЕСКАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ

Существуют данные по переносимости от 3726 пациентов, которые участвовали в завершенных исследованиях эффективности, переносимости и фармакокинетики (JS Helliwell, личный опрос). Общее время воздействия Сероквеля на организм человека теперь превышает 1103 "пациенто-лет". Если подробнее, то 640 пациентов подвергались воздействию Сероквеля в течение более 6-ти месяцев, 378 пациентов - более 1 года и 137 пациентов - более 2-х лет. Большинство пациентов подвергались воздействию Сероквеля в суточных дозах в пределах эффективного диапазона по 150-750 мг/сут.

Рисунок 8.
Средние баллы по общей шкале BPRS в процессе расширенной фазы исследований (OLE) для пациентов, подходящих по всем требованиям для продолжения участия в исследовании в течение года и ответивших после первоначальных 6-ти недель двойного слепого лечения. Представлены средние значения +/- ско

Общие побочные явления

Как и в любой программе по исследованию лекарственных средств, определенные побочные явления были зарегистрированы при приеме Сероквеля. С частотой более 10% встречались сонливость, головная боль, возбуждение и бессонница, при этом некоторые случаи могли скорее быть связаны с наличествующим психотическим состоянием, чем с лечением. Явлениями, происходившими с частотой, статистически достоверно превышающей частоту этих явлений при приеме плацебо, были бессонница, сухость во рту, повышенная активность аланин аминотрансферазы и аспартат аминотрансферазы, боль в животе и прибавка в весе. С побочными явлениями были связаны несколько досрочных прекращений лечения: post hoc анализ данных, собранных от всех контролируемых исследований фаз II и III не показал достоверного различия между количеством досрочных прекращений лечения вследствие побочных явлений в группе, принимавшей Сероквель, и в группе плацебо. Вопросы переносимости Сероквеля, которые особенно имеют отношение к его использованию в качестве антипсихотического средства, обсуждаются ниже.

Случаи ЭПС в программе клинических исследований Сероквеля регистрировались с использованием следующих измерений:

1. шкала Симпсона-Ангуса, иногда модифицированная для включения критерия для акатизии

2. частота побочных явлений, связанных с ЭПС

3. использование антихолинергических лекарственных средств для коррекции ЭПС

4. число досрочных прекращений лечения из-за ЭПС

5. шкала акатизии Барнса

В плацебо-контролируемых исследованиях частота ЭПС (включая акатизию) во всем диапазоне доз Сероквеля была такой же, как при приеме плацебо. В исследовании по сравнению Сероквеля с галоперидолом результаты измерений по шкале Симпсона-Ангуса в пяти группах, принимавших Сероквель, не отличались достоверно от результатов, показанных группой, принимавшей плацебо, но все они показали небольшие снижения от исходного уровня.24 Когда эти изменения от исходного уровня были сгруппированы и повторно проанализированы, оказалось, что группы, принимавшие Сероквель и плацебо, насчитывали больше пациентов с улучшением, в то время как в группе, принимавшей галоперидол, было больше пациентов с ухудшением.

В этих плацебо-контролируемых исследованиях 8.6% пациентов, принимавших Сероквель, нуждались в антихолинергических лекарственных средствах для лечения ЭПС по сравнению с 12.6% пациентов, принимавших плацебо. Частоты развития побочных явлений, связанных с ЭПС, также были сходны у этих двух групп и, в общем, были ниже (Таблица 2).

Исследование по сравнению Сероквеля с галоперидолом показало, что частота ЭПС была достоверно ниже при приеме Сероквеля, чем при приеме галоперидола. 29 В этом исследовании 51% пациентов, принимавших галоперидол, имели худшие результаты по шкале Симпсона-Ангуса в конце исследования, чем в начале, по сравнению с только 19% таких случаев при приеме Сероквеля (p < 0,0001). Галоперидол ассоциировался с большим количество случаев акатизии, паркинсонизма и дистонии, чем Сероквель (Таблица 3). Только 13% пациентов, принимавших Сероквель, требовали антихолинергических лекарственных средств по сравнению с 49% пациентов, принимавших галоперидол. В группе, принимавшей Сероквель, не было случаев досрочного прекращения лечения по причине развития ЭПС, в то время как в группе, принимавшей галоперидол, это произошло с 4.4% пациентов.

Более того, данные сравнительного исследования Сероквеля и хлорпромазина вселяют надежду на то, что Сероквель может иметь преимущества по сравнению с хлорпромазином по переносимости, особенно это касается ЭПС.28 Анализы результатов по шкале Симпсона-Ангуса и шкале Общей Клинической Оценки Акатизии Барнса показали тенденции к большему улучшению у пациентов, принимавших Сероквель, при этом была достоверная разница в пользу Сероквеля на 42-й день (конец исследования). Единственным случаем досрочного прекращения лечения по причине развития побочного явления, связанного с ЭПС, был случай острой дистонии с пациентом, принимавшим хлорпромазин.

Таблица 2. Частота острых побочных явлений, связанных с ЭПС, в плацебо-контролируемых исследованиях Сероквеля. Обратите внимание на то, что пациент может иметь более 1-го типа ЭПС 22-24

Таблица 3. Частота острых побочных явлений, связанных с ЭПС, при приеме Сероквеля и галоперидола. 29 Обратите внимание на то, что пациент может иметь более 1-го типа ЭПС

Антихолинергические лекарственные средства

Сероквель обладает минимальными присущими ему антихолинергическими свойствами и, соответственно, у больных шизофренией, вошедших в клинические исследования, была зафиксирована низкая частота антихолинергических эффектов (таких как несфокусированное зрение, состояние острого замешательства [смущения], расстройства стула и мочеиспускания). Эти явления протекали мягко и транзиторно, и обычно не приводили к досрочному прекращению лечения.

Лабораторные показатели

У некоторых пациентов, принимавших Сероквель, наблюдались асимптоматические повышения уровня печеночных трансаминаз (ALT, AST) или уровня гамма-глутамилтрансферазы. Эти явления обычно шли на убыль при продолжительном лечении Сероквелем.

Лечение Сероквелем ассоциировалось с небольшими дозозависимыми снижениями уровней гормонов щитовидной железы, особенно общего и свободного Т4. Почти во всех случаях эти явления шли на убыль с момента прекращения лечения Сероквелем. Снижение уровней общего и свободного Т4 было максимальным в пределах 2-4 недель лечения Сероквелем, при этом в течение долгосрочного лечения дальнейшего снижения не происходило. Эти изменения функции щитовидной железы не были оценены как клинически значимые.

Сывороточный пролактин

Гиперпролактинемия, нежелательное побочное явление многих антипсихотических средств, может быть ассоциировано с такими проблемами, как гинекомастия, аменоррея, импотенция и, возможно, при долгосрочном лечении, с остеопорозом. В описанных выше клинических исследованиях Сероквель не ассоциировался с повышением уровня сывороточного пролактина, и, на самом деле, часто ассоциировался с его снижением. Снижения уровня сывороточного пролактина были достоверно больше в процессе лечения Сероквелем, чем в процессе лечения хлорпромазином (р = 0.0035). В исследовании зависимости "доза-ответ" с семью вариантами лечения, о котором говорилось выше, галоперидол ассоциировался с повышением уровня сывороточного пролактина достоверно больше, чем это наблюдалось при приеме плацебо (р = 0.0075) в то время как лечение Сероквелем ассоциировалось с небольшим снижением от исходного уровня. 24

Гематология

Несмотря на значительные масштабы подверженности пациентов воздействию Сероквеля, на сегодняшний день не зарегистрировано ни одного случая агранулоцитоза, и не было не одной смерти по причине какого-либо явления, которое могло бы быть результатом незамеченного агранулоцитоза. Следовательно, очевидно нет необходимости в регулярном мониторинге крови, на который уходит много ресурсов при лечении клозапином.

Кардиоваскулярные явления

Также как многие другие антипсихотические средства, Сероквель ассоциировался с некоторыми кардиоваскулярными явлениями, такими как ортостатическая гипотензия и головокружение. Эти явления обычно происходили в течение начального периода титрования дозы и редко требовали прерывания лечения. Мониторинг артериального давления не требуется на регулярной основе, но его следует провести, если появляются признаки ортостатической гипотензии.

Многие антипсихотические средства вызывают изменения в ЭКГ, часто при этом увеличивается интервал QTC, что является важной причиной возникновения аритмии. Записи ЭКГ в ходе клинических исследований показали небольшое среднее изменение интервалов QTC у пациентов, подвергающихся воздействию Сероквеля, и не было обнаружено связи между уровнем Сероквеля в плазме и какими-либо изменениями интервала QTC. Оказалось, что Сероквель имеет минимальную проаритмическую активность, и ЭКГ мониторинг на регулярной основе вряд ли потребуется в клинической практике.

Порог припадков

В отличие от большинства антипсихотических средств Сероквель показал низкую склонность к вызыванию припадков. Во всех клинических исследованиях исключались пациенты с наличием какого-либо анамнеза припадков, следовательно, случаи таких побочных явлений в ходе исследований, даже и редкие, были бы восприняты как клинически значимые. Частота припадков у пациентов, принимавших Сероквель, (три случая на 100 пациенто-лет) была сравнима с их частотой при приеме плацебо (семь случаев на 100 пациенто-лет), галоперидола (пять случаев на 100 пациенто-лет) или хлорпромазина (22 случая на 100 пациенто-лет).

Половая дисфункция

Существует вероятность того, что о симптомах половой дисфункции сообщают не все пациенты и эти явления могут оставаться незарегистрированными или нераспознанными в клинической практике. Частота половой дисфункции при применении Сероквеля оказалось низкой: из всех пациентов, принимавших Сероквель в ходе контролируемых клинических исследований, только 13 сообщили о проблемах сексуального характера, которые могли бы быть связаны с лечением. Редкость жалоб на половую дисфункцию может отражать редкость/отсутствие продолжительной гиперпролактинемии, наблюдающуюся при приеме Сероквеля.

Прибавка в весе

Прибавка в весе отмечалась в качестве побочного явления 2%-ми пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях. В первые 6 недель лечения Сероквелем может произойти небольшая прибавка в весе примерно на 2 кг. Однако, прибавка в весе не продолжается в ходе долгосрочного лечения, и может просто отражать улучшение питания и общего самочувствия пациентов.

Общая переносимость Сероквеля

Приведенные выше данные показывают, что Сероквель в общем переносится хорошо, особенно в отношении ЭПС, на которые наиболее часто жалуются пациенты, и о которых часто сообщается как об ассоциированных с несоблюдением режима лечения. 8-10

Отсутствие серьезных гематологических побочных явлений, вроде тех, что наблюдаются при приеме клозапина, также является важным аспектом профиля переносимости Сероквеля, так как риск таких серьезных осложнений накладывает значительные ограничения на применение антипсихотических средств, вне зависимости от того, насколько оно эффективно или хорошо переносится в остальных показателях.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сероквель эффективен при лечении как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении. Клинические исследования показали, что он как минимум не уступает по эффективности стандартным антипсихотическим средствам, таким как галоперидол, и лучше переносится. Пациенты, участвовавшие в этих исследованиях, соответствовали диагнозу от среднетяжелой до тяжелой формы шизофрении: они страдали рекуррентными обострениями и их заболевание длилось продолжительное время. Это означает, что результаты этого исследования должны быть применимы в общей клинической практике с пациентами, имеющими острые рецидивы. Для определения эффективности применения Сероквеля на больных с резистентной формой шизофрении потребуются дальнейшие исследования.

Важнейшими преимуществами Сероквеля над стандартными антипсихотическими средствами являются отсутствие склонности к развитию ЭПС и минимальное влияние на пролактин плазмы. Частота других побочных явлений, включая побочные явления со стороны печени и сердечно-сосудистой системы, конвульсии и половую дисфункцию, оказалась не выше, чем при применении стандартных антипсихотических средств. Как и при применении всех препаратов, воздействующих на серотонинэргическую систему, остается вероятность прибавки в весе у некоторых пациентов.

С учетом баланса хорошей эффективности, безопасности и переносимости плюс удобства двухразового режима приема, Сероквель дает врачу значительные преимущества над стандартными антипсихотическими средствами, которые долгое время были основой фармакологического лечения шизофрении.

ОСНОВНЫЕ МЫСЛИ

1. Сероквель является новым атипичным антипсихотическим средством, равноэффективным галоперидолу и хлорпромазину при лечении шизофрении

2. Сероквель во всем диапазоне доз продемонстрировал низкую предрасположенность к развитию экстрапирамидных симптомов (ЭПС) в ходе клинических исследований на пациентах с рецидивами средней и тяжелой шизофрении

3. Сероквель дает врачу значительные преимущества над стандартными антипсихотическими средствами при лечении шизофрении.

Литература

1. Davis J, Schaffer C, Killian G et al (1980) Important issues in the drug treatment of schizophrenia. Shizophr Bull 6: 70 - 87.
2. Brenner H, Dencker S, Goldstein M et al (1990) Defining treatment refractoriness in schizophrenia. Shizophr Bull 16: 551 - 61.
3. Barnes T, Edwards J (1993) The side effects of antipsychotic drags. I. CNS and neuromuscular effects. In: Antipsychotic drags and their side effects (ed. T. Barnes), 214 - 47 . Academic Press, London.
4. Barnes T, Edwards J (1993) The side effects of antipsychotic drags. II. Effects on other psysiological systems. In: Antipsychotic drags and their side effects (ed. T. Barnes) . Academic Press, London.
5. Kramer M, Vogel W, DiJohnson C et al (1989) Antidepressants in ‘depressed’ schizophrenic inpatients. Arch Gen Psychiatry 46: 922 - 28.
6. Miles C (1977) Conditions predisposing to suicide: a review. J Nerv Ment Dis 164: 231 - 46
7. Caldwell C, Gottesman I (1990) Schizophrenics kill themselves too: a review of risk factors for suicide. Shizophr Bull 16: 571 - 89.
8. Davis J, Metalon L, Watanabe M, Blake L (1994) Depot antipsychotic drags. Place in therapy. Drugs 47: 741 - 73.
9. Meltzer H (1992) Treatment of the neuroleptic-nonresponsive schizophrenic patient. Shizophr Bull 18: 515 - 44.
10. Van Putten T (1974) Why do schizophrenic patients refuse to take their drugs? Arch Gen Psychiatry 31: 67 - 72.
11. Kane J, Honigfeld G, Singer J et al (1988) Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic. A double-blind comparison with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry 35: 922 - 28.
12. Goldstein J (1995) Pre-clinical pharmacology of new atypical antipsychotics in late stage development. Exp Opin Invest Drugs 4: 291 - 8.
13. Casey D (1996) Seroquel (quetiapine): preclinical and clinical findings of a new atypical antipsychotic. Expert Opin Invest Drug 5: 939-57
14. Goldstein J (1996) Pre-clinical profile of Seroquel (quetiapine): an atypical antipsychotic with clozapine-like pharmacology. In Schizophrenia: breaking down the barriers (ed. S Holliday, R Ancill, G MacEwan) , 177 - 208. Wiley, Chichester.
15. Migler B, Warawa E, Malick J (1993) Seroquel: behavioral effects in conventional and novel tests for atypical antipsychotic drugs. Psychopharmacology 112: 299 - 307.
16. Robertson GS, Matsumura H, Fibiger HC (1995): Induction patterns of Fos-like immunoreactivity in the forebrain as predictors of atypical antipsychotic activity. J Pharmacol Exp Ther 271: 1058 - 1066.
17. Meltzer HY (1992) The mechanism of action of clozapine in relations to its clinical advantages. In: Novel antipsychotic drugs (ed. Meltzer HY) , 1 -13 Raven Press, New York.
18. Overall, J.E., Gorham, D.R., (1962) The brief psychiatric rating scale. Psychol. Rep. 10: 799-812.
19. Kay S, Fiszbein A, Opler L (1987) The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for Schizophrenia. Shizophr Bull 13: 261 - 76.
20. Andreason N (1984) Modified scale for the assessment of negative symptoms. NIMH treatment strategies in schizophrenia study. Public Health Administration. US department of Health and Human Services. ADM 9 - 102, 9 / 85 , Washington DC.
21. Guy W, Bonato R (eds) (1970) Manual for the ECDEU Assessment Battery (2nd revised edn) National Institute of Mental Health, Chevy Chase, MD.
22. Borison RI., Arvanitis LA., Miller BG. (1996) Group USS ICI 204,636 an atypical antipsychotic: efficacy and safety in a multicenter , placebo-controlled trial in patients with schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 1996 Apr; 16: 158-69
23. Small JG., Hirsch SR., Arvanitis LA., et al. (1997) Quetiapine in patients with schizophrenia: a high- and low-dose double blind comparison with placebo. Arch Gen Psychiatry 1997 Jun; 54: 549-57
24. Arvanitis LA., Miller BG et al (1997) Multiple fixed doses of Seroquel (quetiapine) in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a comparison with haloperidol and placebo. Biol Psychiatry 1997 Aug 15; 42: 233 - 46
25. Beasley CM Jr, Tollefson G, Tran P, Satterlee W, Sanger T, Hamilton S, and the Olanzapine HGAD Study Group (1996) Olanzapine versus placebo and haloperidol: Acute phase results of the North-American double-blind olanzapine trial. Neuropsychopharmacology 14: 111 - 123
26. Beasley CM Jr, Tollefson G, Tran P, Satterlee W et al (1996) Olanzapine versus placebo: results of a double-blind, fixed dose olanzapine trial. Neuropsychopharmacology 124: 159 - 167.
27. van Kammen D, McEvoy J, Targum S et al (1996) A randomized, controlled, dose-ranging trial of sertindole in patients with schizophrenia Psychopharmacol 1996 Apr; 124: 168 - 75.
28. Peuskens J., Link CGG. (1997) A comparisson of quetiapine and clorpromazine in the treatment of schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1997 Oct; 96: 265 - 73
29. Fleischhacker W, Link C, Hurst B (1996) ICI 204,636 (Seroquel) a putative new antipsychotic: results from Phase III trials. Schizophrenia Res 18: 132.
30. Blackwell B (1976) Treatment adherence. Br J Psychiatry 129: 513 - 531.
31. Gefvert O., Lindstrom LH, Langstrom B, et al. (1995) Time course for dopamine and serotonin receptor occupancy in the brain of schizophrenic patients following dosing with 150mg Seroquel tid . Eur Neuropsychopharmacol 1995 Sep: 5 Spec Issue: 347
32. Fleischhacker W, Link C, Horne B (1995) A multicentre, double-blind, randomized comparison of dose and dose regimen of Seroquel in the treatment of patients with schizophrenia. 34th Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology, Nashville, Tennessee, 274.
33. Zborovski J, Schmitz P, Sebree T et al (1995) An open-label assessment of the long term safety of sertindole in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. Eur Neuropsychopharmacol 1995 Sep: 5 Spec Issue: 348A.

3D-изображения

Состав и форма выпуска

в блистере 10 шт.; в пачке картонной 3 или 6 блистеров (таблетки 25 мг); или в пачке картонной 3, 6 или 9 блистеров (таблетки 100 и 200 мг); или в пачке картонной 1 блистер (6 таблеток по 25 мг, 3 таблетки по 100 мг и 1 таблетка 200 мг).

Описание лекарственной формы

Таблетка 25 мг: круглая, диаметром 6 мм, персикового цвета, двояковыпуклая, покрыта оболочкой.

Таблетка 100 мг: круглая, диаметром 8,5 мм, желтого цвета, двояковыпуклая, покрыта оболочкой.

Таблетка 200 мг: круглая, диаметром 11 мм, белого цвета, двояковыпуклая, покрыта оболочкой.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — антипсихотическое .

Обладает более высоким сродством к серотониновым 5HT 2 -рецепторам по сравнению с дофаминовыми D 1 - и D 2 -рецепторами в головном мозге, а также высоким сродством к гистаминовым и альфа 1 -адренорецепторам.

Фармакокинетика

С белками плазмы связывается на 83%. T 1/2 — около 7 ч. Выводится с мочой (73%) и с фекалиями (21%) в виде неактивных метаболитов. Биотрансформируется при участии цитохрома P450.

Показания препарата Сероквель ®

Острые и хронические психозы, включая шизофрению.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): ортостатическая гипотензия, гипертензия, тахикардия, лейкопения.

Со стороны нервной системы и органов чувств: сонливость, головокружение, тревога, редко — злокачественный нейролептический синдром.

Со стороны обмена веществ: увеличение уровня холестерина, сывороточных триглицеридов, АЛТ и АСТ , изменение уровня печеночных ферментов.

Со стороны ЖКТ : сухость во рту, диарея или запор, диспепсия.

Со стороны кожных покровов: сыпь, сухость кожи.

Прочие: болевой синдром (боль абдоминальная, головная, в пояснице, мышцах, грудной клетке, ухе), астения, ринит, инфекции мочевыводящих путей, лихорадка, увеличение массы тела.

Взаимодействие

Эффект ослабляют индукторы микросомальных ферментов печени (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, рифампицин) и тиоридазин (повышает Cl ).

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи, 2 раза в сутки.

Взрослые. Суточная доза в течение первых 4 дней терапии составляет: в первый день — 50 мг, второй день — 100 мг, третий день — 200 мг, 4 день — 300 мг. Начиная с 4 дня доза должна титроваться до обычно эффективной дозировки, в пределах от 300 до 450 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациентом, доза может варьироваться в пределах от 150 до 750 мг/сут.

Пожилые. Подобно другим антипсихотическим препаратам, Сероквель должен использоваться с осторожностью у людей пожилого возраста, особенно в начальный период терапии. У пожилых пациентов начальная доза Сероквеля должна составлять 25 мг в день. Доза должна увеличиваться ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы, которая, вероятно, будет меньше, чем у более молодых пациентов.

Безопасность и эффективность Сероквеля у детей и подростков не исследовалась.

У пациентов с нарушением функции печени и почек терапия Сероквелем должна начинаться с дозы 25 мг/сут. Доза должна увеличиваться ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы.

Передозировка

Симптомы: сонливость, седативный эффект, тахикардия, гипотензия.

Лечение: симптоматическое; восстановление и контроль проходимости верхних дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции, мониторинг и поддержание деятельности сердечно-сосудистой системы.

Меры предосторожности

Следует соблюдать осторожность при комбинировании с др. препаратами, обладающими центральной активностью, с алкоголем, а также при сочетанном назначении с потенциальными ингибиторами биотрансформации — кетоконазолом, эритромицином и др.

Особые указания

Не следует применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания.

Условия хранения препарата Сероквель ®

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Сероквель ®

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Рубрика МКБ-10	Синонимы заболеваний по МКБ-10
F20 Шизофрения	Dementia praecox
	Блейлера болезнь
	Вялотекущая шизофрения
	Вялотекущая шизофрения с апатоабулическими расстройствами
	Обострение шизофрении
	Острая стадия шизофрении с возбуждением
	Острая форма шизофрении
	Острая шизофрения
	Острое шизофреническое нарушение
	Острый приступ шизофрении
	Психоз дискордантный
	Психоз шизофренического типа
	Слабоумие раннее
	Фебрильная форма шизофрении
	Хроническая шизофрения
	Хроническое шизофреническое нарушение
	Церебральная органическая недостаточность при шизофрении
	Шизофренические состояния
	Шизофренический психоз
	Шизофрения
F29 Неорганический психоз неуточненный	Галлюцинаторно-бредовые расстройства
	Галлюцинаторно-бредовый синдром
	Интоксикационный психоз
	Маниакально-бредовые расстройства
	Маниакальные хронические психозы
	Маниакальный психоз
	Острый психоз
	Параноидальный психоз
	Параноидный психоз
	Подострый психоз
	Пресенильный психоз
	Психоз
	Психоз интоксикационный
	Психоз параноидальный
	Психоз у детей
	Психозы детского возраста
	Психомоторное возбуждение при психозах
	Реактивные психозы
	Хронические психозы
	Хронический галлюцинаторный психоз
	Хронический психоз
	Хроническое психотическое расстройство
	Шизофренический психоз
F31 Биполярное аффективное расстройство	Аффективный биполярный психоз
	Биполярное расстройство
	Биполярные нарушения
	Биполярные расстройства
	Биполярный психоз
	Депрессивный эпизод биполярного расстройства
	Интермиттирующий психоз
	Маниакально-депрессивный психоз
	Маниакально-депрессивный синдром
	Маниакально-меланхолический психоз
	Психоз маниакально-депрессивный
	Расстройства настроения биполярные
	Циклофрения
	Циркулярный психоз