Что такое ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа. Секс и сердечно-сосудистые заболевания

Ингибиторы ФДЭ-5 на примере таких препаратов как: «Виагра», «Левитра» и «Сиалис»

Эффективность

Эректильная дисфункция с точки зрения отдельного человека

Побочные эффекты

Взаимодействие с другими лекарствами

Стоит ли принимать лекарства от эректильной дисфункции ежедневно?

На что ещё обратить внимание?

Какое лекарство является лидером продаж?

В.В. Рафальский
кафедра клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии

На сегодняшний день эректильная дисфункция (ЭД) является весьма распространенным состоянием, которое характеризуется неспособностью мужчины достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворения сексуальной активности. По данным исследования MMAS (Massachusetts Mate Aging Study - Массачусетское исследование по изучению вопросов старения мужчин), у 52% мужчин старше 40 лет развивается ЭД различной степени выраженности, причем с возрастом распространенность этой патологии возрастает и достигает 67% к 70 годам . Данные, полученные в крупном мультицентровом исследовании, включавшем в себя анкетирование 16370 мужчин из 29 стран мира (The Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors), свидетельствуют, что среди мужчин старше 40 лет (средний возраст анкетируемых 55 лет) ЭД встречается в среднем с частотой 10%, с колебаниями 8-22% в зависимости от региона.

Несмотря на то, что к концу 90-х годов прошлого столетия было предложено большое количество методов терапии ЭД, появление на фармацевтическом рынке в 1998 г. препарата силденафил (Виагра, Пфайзер), первого представителя нового класса лекарственных средств - ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ИФДЭ5), стало во многом революционным достижением в фармакотерапии ЭД. Успех силденафила, а затем и других представителей ИФДЭ5, связан с рядом преимуществ, выгодно отличающих эту группу препаратов от других групп лекарственных средств, используемых для терапии ЭД: высокая эффективность, достигающая 80-90%, хорошая переносимость, «физиологичность» действия, удобство применения, относительно невысокая цена и др. В 2002-03 гг. было зарегистрировано два новых препарата, относящихся к группе ИФДЭ5 - тадалафил (Сиалис, Эли Лилли) и варденафил (Левитра, Байер). С этого момента перед врачами и пациентами встает вопрос о выборе оптимального препарата для терапии ЭД. В первую очередь проблема выбора обусловлена тем, что все три представителя этой группы лекарственных средств имеют одинаковый механизм действия и практически одинаковую стоимость. Кроме того, в настоящее время не было проведено клинических исследований, которые бы выявили значительные различия в эффективности или безопасности этих препаратов .

Традиционно при выборе того или иного лекарственного средства принято ориентироваться на следующие характеристики: фармакодинамика, фармакокинетика, лекарственные взаимодействия, клиническая эффективность, безопасность, комплаентность, стоимость, лекарственная форма (Таблица 1).

Таблица 1.

Параметр	Силденафил	Тадалафил	Варденафил
Клиническая эффективность	Не установлено достоверных различий в сравнительных клинических исследованиях
Стоимость (эквивалентных доз)	100,2%	129%	100%
Безопасность	Нарушение цветового зрения	Миалгии	Нет типичных нежелательных реакций
Фармакодинамика (активность в отношении ФДЭ5 in vitro)	Наименьшая	Выше чем у силденафила, но ниже чем у варденафила	Наибольшая
Фармакокинетика	Взаимодействие с пищей	Длительный период полувыведения	Быстрое достижение пиковой концентрации

Сравнительная характеристика основных параметров ИФДЭ5

В настоящее время наибольшее значение при выборе терапевтического вмешательства имеют данные сравнительных рандомизированных исследований, систематических обзоров и метаанализов – основных инструментов доказательной медицины. За относительно небольшой период существования на рынке ИФДЭ5 уже проведено большое количество клинических исследований, направленных на изучение их эффективности и безопасности. Принимая во внимание то, что эффективность силденафила, варденафила и тадалафила по сравнению с плацебо ни у кого не вызывает сомнения, позволим себе не приводить результаты этих исследований. Для получения более детальной информации можно рекомендовать ознакомиться с существующими систематическими обзорами и метаанализами рандомизированных конролируемых исследований силденафила, тадалафила и варденафила . Однако даже качественные исследования или метаанализы, сравнивающие отдельные препараты с плацебо, не могут ответить на вопрос, какой из существующих на рынке препаратов наиболее эффективен и безопасен. Ответ на подобный вопрос могут дать только результаты прямого сравнения этих препаратов (Таблица 2).

Таблица 2.

Автор, год	Сравниваемые препараты	Дизайн исследования	N	Основные результаты
F. Govier, 2003			215	73% пациентов отдали предпочтение тадалафилу, 27% силденафилу (p
A. von Keitz, 2004	Силденафил 50 мг, тадалафил 20 мг	Многоцентровое двойное слепое рандомизированное перекрестное	265	66,3% пациентов отдали предпочтение тадалафилу, 33,7% силденафилу (p
F. Sommer, 2003	Силденафил 50-100 мг, тадалафил 10-20 мг, варданафил 10-20 мг, плацебо	Сравнительное рандомизированное многоцентровое плацебо-контролированное с перекрестным дизайном	448	18% пациентов предпочли силденафил в дозе 100 мг (группа 1), 40% тадалафил в дозе 20 мг (группа 2) и 43% варденафил в дозе 20 мг (группа 3). Соответственно, 34% пациентов предпочли силденафил 50 мг (группа 4), 19% тадалафил 10 мг (группа 5) и 47% варданафил 10 мг (группа 6). Различия между группами 1 и 2, 1 и 3, 5 и 6 -статистически достоверные.
H. Porst, 2004 (1)	Силденафил, тадалафил		226	45% пациентов отдали предпочтение тадалафилу, 30% варденафилу, 13% силденафилу, 12% ни одному из препаратов. Статистический анализ не проводился.
H. Porst, 2004 (2)	Силденафил, тадалафил, варденафил	Сравнительное нерандомизированное	149	66% пациентов отдали предпочтение тадалафилу, 21%силденафилу, 13% ни одному из препаратов. Статистический анализ не проводился.
Mulhall & Montorsi. 2006	Силденафил, варденафил	Рандомизированное, с перекрестным дизайном	1057	38,9% пациентов отдали предпочтение варденафилу, 34,5% - силденафилу, 26,6% - не отдали предпочтение ни одному из препаратов

Сравнительные исследования ИФДЭ5

В исследовании F.Sommer, 2003, после 4-недельного периода отмывки, пациенты, ранее не получавшие лечение ИФДЭ5, случайным образом распределялись в одну из групп силденафил 50 или 100 мг, варденафил 10 или 20 мг, тадалафил 10 или 20 мг или плацебо. После 6 недель терапии одним препаратом пациенты переводились на другой режим терапии в соответствии с протоколом исследования (перекрестный дизайн исследования). Для оценки эффективности была использована шкала International Index of Erectile Function - Международный индекс эректильной функции (IIEF). Первичным критерием эффективности в исследовании являлся так называемый вопрос 3 шкалы IIEF (способность к вагинальной пенетрации) и вопрос 4 (способность поддержания эрекции). Установлено, что все препараты улучшают эректильную функцию по сравнению с плацебо, однако, достоверных различий между ними найдено не было. В то же время, анализ предпочтений пациентов показал, что 18% исследуемых предпочли силденафил в дозе 100 мг (группа 1), 40% тадалафил в дозе 20 мг (группа 2) и 43% варденафил в дозе 20 мг (группа 3), при сравнении препаратов в максимальных дозах. Соответственно, 34% пациентов предпочли силденафил в дозе 50 мг (группа 4), 19% тадалафил в дозе 10 мг (группа 5) и 47% варденафил в дозе 10 мг (группа 6). Причем различия между группами 1 и 2, 1 и 3, 5 и 6 – были статистически достоверные.

Исследование F. Govier, 2003 также было посвящено изучению предпочтений пациентов к терапии, в нем сравнивали силденафил в дозе 50 мг и тадалафил в дозе 20 мг. Исследование было проведено как многоцентровое двойное слепое рандомизированное с перекрестным дизайном. В исследование было включено 215 пациентов, каждый из которых в течение 4 недель принимал силденафил или тадалафил, с последующим переводом на 4 недельную терапии другим препаратом. Оказалось, что 73% пациентов отдали предпочтение тадалафилу, а 27% силденафилу (p
Кроме перечисленных выше исследований для сравнительной оценки ИФДЭ5 можно использовать результаты исследований, в которых один из препаратов назначается пациентам с предшествующей неэффективностью терапии ЭД другим препаратом этой группы. Например, представляют интерес данные, полученные в ходе исследования PROVEN (Patient Response with Vardenafil in Sildenafil Nonresponders). В ходе данного многоцентрового двойного слепого исследования, 463 мужчин с умеренной и тяжелой ЭД, ранее безуспешно лечившиеся силденафилом, принимали плацебо или варденафил в дозе 10 мг в течение 4 недель. Пациентам предоставлялась возможность продолжать прием препарата в дозе 10 мг, либо титровать ее до 5 мг или 20 мг. Через 12 недель лечения прием варденафила приводил к статистически достоверным улучшением ключевых показателей эректильной функции, в частности 4-кратному увеличению частоты успешных половых актов по сравнению с исходной.

Подобное открытое рандомизированное многоцентровое исследование с перекрестным дизайном выполнено для оценки эффективности тадалафила у пациентов с предшествующим неэффективным лечением силденафилом . Установлено, что пациенты достоверно чаще выбирали для продолжения терапии тадалафил (90,5%) чем силденафил (9,5%).

Частота и спектр нежелательных лекарственных реакций (НЛР) является не менее важным критерием выбора любого вида фармакотерапии, чем показатели эффективности. Это положение в полной мере касается и использования ИФДЭ5. В целом препараты, относящиеся к группе ИФДЭ5 являются достаточно безопасными и обладают хорошей переносимостью. В то же время существуют индивидуальные различия в развитии НЛР на отдельные препараты. В настоящее время невозможно провести статистическое сравнение частоты развития НЛР при использовании тех или иных представителей ИФДЭ5. Отличия, которые можно увидеть при объединении данных нескольких исследований, носят, прежде всего, качественный, а не количественный характер.

Таким образом, результаты существующих на сегодняшний день клинических исследований сравнивающих различные препараты группы ИФДЭ5, не позволяют выявить явных преимуществ по эффективности и безопасности. С другой стороны, подобные исследования демонстрируют более высокую комплаентность (приверженность к лечению) пациентов по отношению к новым ИФДЭ5 – варденафилу и тадалафилу по сравнению с силденафилом. Также выявлено, что при использовании ИФДЭ5 в средних терапевтических дозировках (50, 10 и 10 мг, соответственно для силденафила, варденафила и тадалафила), пациенты достоверно чаще отдают предпочтение варденафилу.

Сравнительная фармакодинамика и фармакокинетика ИФДЭ5

В связи с тем, что в клинических исследованиях не было выявлено убедительных данных о преимуществе того или иного препарата, особенности фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) ИФДЭ5 становятся важнейшим критерием при выборе терапии. Основной фармакодинамический эффект ИФДЭ5 – обратимое ингибирование фермента ФДЭ5 человека. Чем сильнее связь препарата и фермента (аффинность), тем сильнее ингибируется ФДЭ5. Степень воздействия препарата на ФДЭ5 in vitro оценивают с помощью величины IC 50 – концентрации препарата, позволяющей ингибировать 50% активности ФДЭ5. Соответственно, чем меньше IC 50 , тем выше способность препарата ингибировать ФДЭ5.

Таблица 3.

	IC 50 , nM/л			Относительная активность (по отношению к силденафилу)
Исследование	Силденафил	Тадалафил	Варденафил	Силденафил	Тадалафил	Варденафил
M. Blount, 2004	3,7	1,8	0,09	1	2,06	41
E. Gbekor, 2002	9,5	6,7	0,14	1	1,4	67,9
I. Saenz de Tejada	6,6	-	0,7	1	-	9,4

Сравнительная активность ингибиторов ФДЭ5 in vitro

При сравнении фармакодинамических параметров оказалось, что наибольшей активностью in vitro и избирательностью влияния на ФДЭ5 обладает варденафил. Как было показано в исследованиях in vitro, варденафил в отношении влияния на ФДЭ5 активнее силденафила в 9,4-67,9 раз (Таблица 3).

При сравнении фармакодинамических особенностей существующих ИФДЭ5 крайне важно учитывать не только активность того или иного препарата на ФДЭ5, но и их селективность в отношении других изоферментов ФДЭ. Фосфодиэстеразы относятся к суперсемейству металлофосфогидролаз которые специфически расщепляют остаток 3’,5’-циклического фосфата цАМФ и(или) цГМФ и переводят его в соответствующий 5’-нуклеотид. ФДЭ играют важную роль в регуляции внутриклеточного соотношения цАМФ и(или) цГМФ. В настоящее время описано 11 типов изоферментов ФДЭ, которые, в свою очередь, подразделяются на 21 подтип. Изоферменты ФДЭ играют важную роль в сокращении гладкой и поперечнополосатой мускулатуры, регулировании тонуса сосудов, функции эндокринных и других органов (Таблица 5).

Таблица 4.

Изофермент ФДЭ (субстрат)	Тканевое распределение	Функциональная роль субстрата
ФДЭ 1 (цАМФ, цГМФ)	Головной мозг, миоциты сердца, сосудов, внутренних органов, скелетной мускулатуры, печень	Расслабление мышц, вкусовые ощущения, обоняние
ФДЭ 2 (цАМФ, цГМФ)	Кора надпочечников, пещеристые тела, миоциты сердца, внутренних органов, скелетной мускулатуры, головной мозг	Обоняние, продукция гормонов коры надпочечников
ФДЭ 3 (цАМФ, цГМФ)	Пещеристые тела, миоциты сердца, внутренних органов, тромбоциты, печень, жировая ткань, почки	Сокращение кардиомиоцитов, секреция инсулина, регуляция жирового обмена, агрегация тромбоцитов
ФДЭ 4 (цАМФ, цГМФ)	Головной мозг, яички, щитовидная железа, легкие, тучные клетки, миоциты сосудов, внутренних органов, скелетной мускулатуры	Воспаление, гладкомышечный тонус, развитие депрессии, секреция гормонов щитовидной железы, репродуктивная функция
ФДЭ 5 (цГМФ)	Пещеристые тела, миоциты сосудов, внутренних органов, тромбоциты	Эрекция, гладкомышечный тонус, агрегация тромбоцитов
ФДЭ 6 (цГМФ)	Сетчатка (палочки, колбочки)	Передача сигнала в органе зрения
ФДЭ 7 (цАМФ)	Миоциты сердца, скелетной мускулатуры, лимфоциты	Активация Т-клеток, сокращение скелетных мышц, метаболизм
ФДЭ 8 (цАМФ)	Многие органы и ткани, яичник, тестикулы, толстый кишечник	Активация Т-клеток
ФДЭ 9 (цГМФ)	Многие органы и ткани, селезенка, тонкий кишечник, головной мозг	Неизвестна
ФДЭ 10 (цАМФ, цГМФ)	Головной мозг, тестикулы, щитовидная железа	Передача сигнала в допаминэргических волокнах
ФДЭ 11 (цАМФ, цГМФ)	Миоциты сосудов, внутренних органов, сердца, скелетной мускулатуры, пещеристые тела, предстательная железа, тестикулы, печень, почки	Неизвестна

Тканевое и органное распределение фосфодиэстераз и их функции

Очевидно, что активность ИФДЭ5 в отношении ФДЭ5 определяет основной фармакологический эффект препарата – расслабление гладкой мускулатуры сосудов пещеристого тела, в то время как активность ИФДЭ5 в отношении других изоферментов - ФДЭ1-ФДЭ4 и ФДЭ6-ФДЭ11, будет определять спектр и выраженность НЛР, а также переносимость препаратов. Для количественной оценки используют понятие селективности – отношение IC 50 для ФДЭ 1-4, 6-11 к IC 50 для ФДЭ5 (Рисунок 1).

Рисунок 1.

Относительна селективность ФДЭ5 in vitro.
На осях отложены значения Log10 селективности ИФДЭ5. Соответственно, чем дальше от центра графика находится значение селективности, тем меньшее влияние оказывает препарат на другие изоферменты ФДЭ.

В силу высокой селективности и обратимости действия ингибиторов ФДЭ5 их применение не сопровождается серьезными и клинически значимыми НЛР. Однако назначая тот или иной препарат, нельзя не учитывать возможности угнетения других изоферментов кроме ФДЭ5. Как видно из рисунка тадалафил и варденафил обладают более высокой селективностью, чем силденафил. Причем, из-за сходства в строении молекул силденафила и варденафила, имеется сходство и в селективности по отношению к различным изоферментам ФДЭ. Варденафил в меньшей степени, чем другие препараты, блокирует ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ4, ФДЭ7, ФДЭ8, ФДЭ10, ФДЭ11, а тадалафил, в свою очередь, ФДЭ1, ФДЭ 6, ФДЭ 9.

Изучение фармакологии ИФДЭ5 выявило существенные различия в ФК препаратов этой группы. Установлено, что самый короткий период достижения пиковой концентрации, а соответственно, самый короткий период развития эффекта, отмечался у препарата варденафил - 0,66 час (Таблица 5). При применении данного препарата эрекция наступала уже через 10-15 минут после его применения у 64% мужчин. При применении силденафила число таких пациентов было существенно ниже, и составило 35%. Данные о возникновении эрекции у мужчин через 10-15 минут после приема тадалафила отсутствуют. Препараты с более высокой активностью позволяет использовать меньшую действующую концентрацию и, следовательно, снизить риск развития побочных эффектов, что является немаловажным фактором при длительном применении препарата. Именно этому условию отвечает варданафил, концентрация в плазме крови которого после приема средней дозы препарата в 10 раз ниже, чем у силденафила и тадалафила при одинаковой клинической эффективности.

Таблица 5.

Параметр	Силденафил, 100 мг	Тадалафил, 20 мг	Варденафил, 20 мг
Биодоступность, %	40%	Нет данных	15%
Связывание с белками сыворотки крови, %	96	94	95
t max , час	1.16	2.0	0.75
C max , мг/л	327	378	31.8
t1/2, час	3.82	17.5	4.7
AUC, мг*час/л	1963	8066	96.3
Метаболизм	Печень, CYP3A4 (основной), СYP2С9	Печень, CYP3A4	Печень, CYP3A4 (основной), СYP3A5, CYP2C
Наличие активных метаболитов	20%	Нет	7%
Выведение препарата - кишечник/почки, % от введенной дозы	80/13	61/36	92/5

Сравнительная фармакокинетика ингибиторов ФДЭ5

Самый длительный период достижения пиковой концентрации и самый длительный период полувыведения (T 1/2) характерен для тадалафила (2,0 час и 17,5 час соответственно). Клинически эти данные могут быть интерпретированы следующим образом: по продолжительности действия тадалафил существенно превосходит другие ингибиторы ФДЭ5 - длительность его действия составляет 36 часов. Вопрос о преимуществах использования препаратов с длительным T 1/2 , в настоящее время, дискутируется. Это связано с тем, что преимущества, связанные с относительно высокой комплаентностью длительно действующих препаратов, могут нивелироваться снижением его безопасности, переносимости и риска лекарственных взаимодействий вследствие длительной циркуляции препарата в организме пациента. Существует мнение, что препараты с длительным периодом полувыведения (тадалафил) оправдано применять лишь у отдельных категорий пациентов (молодые, без сопутствующей фармакотерапии, потенциальной потребности в нитратах, с нормальной функцией печени и почек). Модификация дозы, необходимая у отдельных категорий пациентов (Таблица 7) или в случае развития лекарственных взаимодействий (Таблица 8), возможна при наличии форм выпуска препарата с различными дозами. Такие формы в России зарегистрированы для препаратов силденафил (25, 50 и 100 мг) и варденафил (5, 10 и 20 мг). Препарат тадалафил представлен на отечественном рынке одной формой – 20 мг, что существенно ограничивает возможности его применения.

Таблица 6.

	Силденафил	Тадалафил	Варденафил
Нарушение функции печени	25 мг	Легкой, средней степени (класс по Чайлд-Пью А-В) - не более 10 мг 1 раз в сутки; тяжелой степени (класс по Чайлд-Пью С) - использовать не рекомендуется	Легкой, средней степени (класс по Чайлд-Пью А-В) - использовать дозу 5 мг.
Нарушение функции печени	25 мг	При умеренном нарушении (клиренс креатинина 31-50 мл/мин) - начальная доза 5 мг, возможен прием 10 мг не чаще 1 раз в 48 часов. При снижении клиренса креатинина ниже 30 мл/мин доза не должна превышать 5 мг.	Не требуется коррекции дозы
Пациенты старше 65 лет	25 мг	5 мг	5 мг
Лекарственные формы, зарегистрированные в России	25, 50, 100 мг	10 мг	5, 10, 20 мг

Модификация дозы препаратов у отдельных категорий пациентов

Важным фактором при выборе препарата является взаимодействие с пищей и лекарственными средствами (Таблица 8). Доказано, что одновременный прием жирной пищи уменьшает и задерживает всасывание силденафила, то есть снижает биодоступность препарата на 20-40%. В соответствии с этим положением важными преимуществами варденафила и тадалафила является их низкая зависимость (отсутствие зависимости) от взаимодействия с жирной пищей. Зависимость скорости и полноты всасывания варденафила от жирности пищи можно представить следующим образом: если содержание жиров превышает 57%, то скорость и всасывание достоверно уменьшаются, а если содержание жиров не превышает 30%, то, данные показатели не изменяются [Верткин, 2004].

Рисунок 2.

Фармакокинетика ИФД5
Обозначения: Сmax, sil, Cmax, tad, Cmax, var и Tmax, sil, Tmax, tad, Tmax, var – максимальные сывороточные концентрации и время достижения пиковой концентрации силденафила, тадалафила и варденафила, соотвественно.

Все нитраты в той или иной степени обладают гипотензивным эффектом. Совместное назначение нитратов и ИФДЭ5 может приводить к потенцированию гипотензивного действия вплоть до развития тяжелых коллаптоидных состояний. Такой синергизм объясняется фармакологическим взаимодействием – усилением активности эндогенного (ИФДЭ5) или экзогенного (нитраты) оксида азота с последующим расширением сосудов. В связи с этим, силденафил и варденафил противопоказаны пациентам, принимающим нитраты. Необходимо помнить, что силденафил обладает гемодинамическим действием, сопоставимым с действием некоторых нитратов, и может приводить к снижению давления у здоровых лиц на 10 мм.рт.ст. при приеме одной дозы. Варденафил в меньшей степени обладает влиянием на системную гемодинамику . В инструкции к применению препарата тадалафил указано, что он противопоказан пациентам, принимающим любые формы нитратов. В случае экстренной необходимости в назначении нитратов, пациентам, ранее получавшим тадалафил, необходимо соблюсти 48 часовой интервал между последним приемом тадалафила и назначением нитратов. Кроме того, рекомендуется тщательный мониторинг гемодинамических показателей. Очевидно, что способность тадалафила взаимодействовать с нитратами спустя длительный период после его назначения, существенно ограничивает категорию пациентов, которым этот препарат рекомендуется назначать.

При одновременном назначении ИФДЭ5, обладающих системным сосудорасширяющим эффектом, и антигипертензивных препаратов, например а-блокаторов, существует риск потенциировния антигипертензивного действия. Установлено клинически значимое снижение АД при приеме силденафила и амлодипина. Напротив, не было выявлено влияния на АД одновременного назначения нифедепина и варденафила. При применении а-блокаторов рекомендуется соблюдать 4 часовой интервал после их приема и приемом силденафила. Согласно инструкции к применению препарата, варденафил нельзя сочетать с а-блокаторами, но, можно применять спустя 6 часов после их приема. За исключением тамсулозина (0,4 мг 1 раз в сутки) одновременное назначение тадалафила и а-блокаторов противопоказано. Одновременное назначение тадалафила и доксазозина приводило к достоверному снижению АД.

Заключение
В настоящее время зарегистрировано 3 препарата, относящихся к группе ИФДЭ5 – силденафил, тадалафил и варденафил. В сравнительных контролируемых исследования не получено достоверных данных о более высокой эффективности и безопасности того или иного препарата. Силденафил, тадалафил и варденафил не имеют существенных различий в стоимости. В то же время, при изучении приверженности пациентов в отношении терапии различными ИФДЭ5, установлено достоверно более высокие предпочтения в отношении варденафила. Отдельные представители класса ИФДЭ5 обладают набором уникальных свойств, которые могут оказывать существенное влияние на выбор препарата. Так, наиболее быстрое развитие эффекта после приема препарата характерно для варденафила, а самое продолжительное действие имеет место у тадалафила. Наибольший риск развития лекарственных взаимодействий и необходимость корректировки дозы в силу большого периода полувыведения предполагается при приеме тадалафила. Максимальной активностью in vitro обладает препарат варденафил, высокая селективность в отношении изоферментов ФДЭ характерна для новых препаратов варденафила и тадалафила. Одним из возможных подходов к выбору ИФДЭ5 является подбор наиболее оптимально препарата для каждого пациента индивидуально. Так, у молодых пациентов без выраженной сопутствующей патологии, не принимающих других лекарственных средств, препаратом выбора может быть тадалафил. В то же время, при наличии фоновой патологии или неэффективности предшествующей терапии силденафилом, препаратом выбора может являться варденафил.

Перспективным направлением сравнительной оценки отдельных препаратов из группы ИФДЭ5 может быть проведение широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследований с использованием критериев оценки эффективности препарата не только врачом, но и пациентом. Многообещающим подходом является проведение непрямого статистического сравнении данных, полученных при выполнении метаанализов, сравнивающих разные ИФДЭ5 с плацебо.

Ma сегодняшний день эректильная дисфункция (ЭД) является весьма распространенным состоянием, которое характеризуется неспособностью мужчины достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворения сексуальной активности . По данным исследования MMAS (Massachusetts Mate Aging Study - Массачусетское исследование по изучению вопросов старения мужчин), у 52 % мужчин старше 40 лет развивается ЭД различной степени выраженности, причем с возрастом распространенность этой патологии увеличивается и достигает 67 % к 70 годам . Данные, полученные в крупном многоцентровом исследовании, включавшем анкетирование 16 370 мужчин из 29 стран мира (The Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors), свидетельствуют о том, что среди мужчин старше 40 лет (средний возраст анкетируемых 55 лет) ЭД встречается в среднем с частотой 10 %, с колебаниями 8-22 % в зависимости от региона .

Несмотря на то что к концу 1990-х гг. было предложено большое количество методов терапии ЭД, появление на фармацевтическом рынке в 1998 г. препарата силденафил (Pfizer), первого представителя нового класса лекарственных средств - ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ИФДЭ5), стало революционным достижением в фармакотерапии ЭД. Успех силденафила, а затем и других ИФДЭ5 связан с рядом преимуществ, выгодно отличающих эту группу препаратов от других групп лекарственных средств, используемых для терапии ЭД: высокой эффективностью, достигающей 80-90 %, хорошей переносимостю, "физиоло-гичностью" действия, удобством применения, относительно невысокой ценой и др. В 2002-2003 гг. было зарегистрировано два новых препарата, относящихся к группе ИФДЭ5 - тадала-фил (Сиалис, Eli Lilly) и варденафил (Левитра, Bayer). С этого момента перед врачами и пациентами встал вопрос о выборе оптимального препарата для терапии ЭД. В первую очередь проблема выбора обусловлена тем, что все три представителя этой группы лекарственных средств имеют одинаковый механизм действия и практически одинаковую стоимость. Кроме того, к настоящему времени не проведено клинических исследований, которые бы выявили значительные различия в эффективности или безопасности этих препаратов .

Традиционно при выборе того или иного лекарственного средства принято ориентироваться на следующие характеристики: фармакодинамику (ФД), фармакокинетику (ФК), лекарственные взаимодействия, клиническую эффективность, безопасность, комплаентность, стоимость, лекарственную форму (табл 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика основных параметров ИФДЭ5

Параметр	Силденафил	Тадалафил	Варденафил
Клиническая эффективность	Не установлено достоверных различий в сравнительных клинических исследованиях
Стоимость (эквивалентных доз)
Безопасность	Нарушение цветового зрения		Нет типичных нежелательных реакций
ФД (активность в отношении ФДЭ5 in vitro)	Наименьшая	Выше чем у силденафила, но ниже чем у варденафила	Наибольшая
	Взаимодействие с пищей	Длительный период полувыведения	Быстрое достижение пиковой концентрации
Предпочтение пациентов, %

Сравнительные эффективность и безопасность ИФДЭ5

фила и тадалафила по сравнению с плацебо ни у кого не вызывает сомнений, позволим себе не приводить результаты этих исследований. Для получения более детальной информации можно рекомендовать ознакомиться с существующими систематическими обзорами и мета-анализами рандомизированных конролируемых исследований силденафила, тадалафила и варденафила . Однако даже качественные исследования или мета-анализы, сравнивающие отдельные препараты с плацебо, не могут определить, какой из существующих на рынке препаратов наиболее эффективен и безопасен. Ответить на этот вопрос могут только результаты прямого сравнения этих препаратов. В настоящее время существует 5 подобных исследований (табл. 2).

Таблица 2. Сравнительные исследования ИФДЭ5

	Сравниваемые препараты	Дизайн исследования	Основные результаты
Govier F. , 2003	Силденафил 50 мг, тадалафил 20 мг		73 % пациентов отдали предпочтение тадалафилу, 27 % - силденафилу (р < 0,001)
von Keitz А., 2004	Силденафил 50 мг, тадалафил 20 мг	Многоцентровое двойное слепое рандомизированное перекрестное	66,3 % пациентов отдали предпочтение тадалафилу, 33,7 % -силденафилу (р < 0,001)
	Силденафил 50-100 мг, тадалафил 10-20 мг, варданафил 10-20 мг, плацебо	Сравнительное рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое с перекрестным дизайном	18 % пациентов предпочли Силденафил в дозе 100 мг (группа 1), 40 % - тадалафил в дозе 20 мг (группа 2) и 43 % - варденафил в дозе 20 мг (группа 3). Соответственно 34 % пациентов предпочли Силденафил 50 мг (группа 4), 19% -тадалафил 10 мг (группа 5) и 47 % - варданафил 10 мг (группа 6). Различия между группами 1 и 2, 1 и 3, 5 и 6 статистически достоверны
Porst H., 2004(1)	Силденафил, тадалафил		45 % пациентов отдали предпочтение тадалафилу, 30 % -варденафилу, 13 % - силденафилу, 12 % - ни одному из препаратов. Статистический анализ не проводился
Porst H., 2004 (2)	Силденафил, тадалафил, варденафил	Сравнительное нерандомизированное	66 % пациентов отдали предпочтение тадалафилу, 21 % -силденафилу, 13 % - ни одному из препаратов. Статистический анализ не проводился

В исследовании Sommer F. (2003) пациенты, ранее не получавшие лечение ИФДЭ5, после 4-недельного периода отмывки случайным образом распределялись в одну из групп: Силденафил 50 или 100 мг, варденафил 10 или 20 мг, тадалафил 10 или 20 мг, плацебо. После 6 недель терапии одним препаратом пациенты переводились на другой режим лечения в соответствии с протоколом исследования (перекрестный дизайн). Для оценки эффективности была использована шкала International Index of Erectile Function - Международный индекс эректильной функции (IIEF). Первичными критериями эффективности в исследовании являлись так называемые вопрос 3 шкалы IIEF (способность к вагинальной пенетрации) и вопрос 4 (способность поддержания эрекции). Установлено, что все препараты улучшают эректильную функцию по сравнению с плацебо, однако достоверных различий между ними найдено не было. В то же время анализ предпочтений пациентов показал, что при сравнении препаратов в максимальных дозах 18 % исследуемых предпочли Силденафил в дозе 100 мг (группа 1), 40 % - тадалафил в дозе 20 мг (группа 2) и 43 % - варденафил в дозе 20 мг (группа 3). Соответственно 34 % пациентов предпочли силденафил в дозе 50 мг (группа 4), 19 % - тадалафил в дозе 10 мг (группа 5) и 47 % - варденафил в дозе 10 мг (группа 6). Различия между группами 1 и 2,1 и 3, 5 и 6 - были статистически значимы.

Исследование Govier F (2003) также было посвящено изучению предпочтений пациентов в отношении ИФДЭ5, в нем сравнивали Силденафил в дозе 50 мг и тадалафил в дозе 20 мг. В исследование были включены 215 пациентов, каждый из которых в течение 4 недель принимал Силденафил или тадалафил с последующим переводом на 4-недельную терапию другим препаратом. Оказалось, что 73 % мужчин отдали предпочтение тадалафилу, а 27 % - силденафилу (р < 0,001). В аналогичном исследовании von Keitz A. (2004) участвовали 265 пациентов, из числа которых 66,3 % отдали предпочтение тадалафилу, а 33,7 % силденафилу (р < 0,001). Результаты двух исследований Porst H. (2004) крайне сложно интерпретировать из-за достаточно низкого качества дизайна (открытые нерандомизированные), отсутствия статистического анализа, небольшой выборки пациентов.

Кроме вышеперечисленных работ, для сравнительной оценки ИФДЭ5 можно использовать результаты исследований, в которых один из ИФДЭ5 назначается пациентам с предшествующей неэффективностью терапии ЭД другим препаратом этой группы. Например, представляют интерес данные, полученные в ходе исследования PROVEN (Patient Response with Vardenafil in Sildenafil Nonresponders) . В рамках этого многоцентрового двойного слепого исследования 463 мужчины с умеренной и тяжелой ЭД, ранее безуспешно лечившиеся силдена-филом, принимали плацебо или варденафил в дозе 10 мг в течение 4 недель. Пациентам предоставлялась возможность продолжать прием препарата в дозе 10 мг либо титровать ее до 5 мг или 20 мг. Через 12 недель лечения прием варденафила приводил к статистически достоверному улучшению ключевых показателей эректильной функции, в частности к 4-кратному увеличению частоты успешных половых актов по сравнению с исходной.

Подобное открытое рандомизированное многоцентровое исследование с перекрестным дизайном выполнено и для оценки эффективности тадалафила у пациентов с предшествующим неэффективным лечением силденафи-лом . Установлено, что пациенты достоверно чаще выбирали для продолжения терапии тадалафил (90,5 %), чем силденафил (9,5 %).

Частота и спектр нежелательных лекарственных реакций (НЛР) является не менее важным критерием выбора любого вида фармакотерапии, чем показатели эффективности. Это положение в полной мере касается и использования ИФДЭ5. В целом препараты, относящиеся к группе ИФДЭ5, являются достаточно безопасными и обладают хорошей переносимостью. В то же время существуют индивидуальные различия в развитии НЛР на отдельные препараты (табл. 3). В настоящее время невозможно провести статистическое сравнение частоты развития НЛР при использовании тех или иных представителей группы ИФДЭ5. Отличия, которые можно обнаружить при объединении данных нескольких исследований, имеют, прежде всего, качественный, а не количественный характер (табл. 3).

Таблица 3, Наиболее распространенные НЛР, возникающие при приеме ИФДЭ5, %

	Силденафил (25-100 мг)	Тадалафил (2,5-20 мг)	Варденафил (5-20 мг)
Головная боль

Диспепсия
Ринит, заложенность носа

Головокружение
Нарушения цветового восприятия
Боль в спине

Таким образом, результаты существующих на сегодняшний день клинических исследовании, сравнивающих различные препараты группы ИФДЭ5, не позволяют выявить явных преимуществ одного из них по эффективности и безопасности. В то же время эти исследования демонстрируют более высокую комплаентность (приверженность лечению) пациентов к новым ИФДЭ5 - варденафилу и тадалафилу - по сравнению с силденафи-лом. Также было отмечено, что при использовании ИФДЭ5 в средних терапевтических дозировках (50, 10 и 10 мг соответственно для силденафила, варденафила и тадалафила) пациенты достоверно чаще отдают предпочтение варденафилу.

Сравнительные фармакодинамика и фармакокинетика ИФДЭ5

В связи с тем что в клинических исследованиях не было получено убедительных данных о преимуществе того или иного препарата, особенности ФК и ФД ИФДЭ5 становятся важнейшим критерием при выборе терапии. Основной фармакодинамический эффект ИФДЭ5 - обратимое ингибиро-вание фермента ФДЭ5 человека. Чем сильнее связь препарата и фермента (аффинность), тем значительнее ингибируется ФДЭ5. Степень воздействия препарата на ФДЭ5 in vitro оценивают с помощью величины ICso - концентрации препарата, позволяющей ингибировать 50 % активности ФДЭ5. Соответственно чем меньше 1С5о, тем выше способность препарата ингибировать ФДЭ5.

Таблица 4. Сравнительная активность ИФДЭ5 in vitro

При сравнении ФД существующих ИФДЭ5 крайне важно учитывать не только активность того или иного препарата в отношении ФДЭ5, но и их селективность к другим изоферментам ФДЭ. Фосфодиэстеразы относятся к суперсемейству металлофосфогидролаз, которые специфически расщепляют остаток 3",5"-циклического фосфата цАМФ и/или цГМФ, переводя его в соответствующий 5"-нуклеотид. ФДЭ участвуют в регуляции внутриклеточного соотношения цАМФ и цГМФ. В настоящее время описано 11 типов изоферментов ФДЭ, которые, в свою очередь, подразделяются на 21 подтип. Изоферменты ФДЭ играют важную роль в сокращении гладкой и поперечнополосатой мускулатуры, регулировании тонуса сосудов, функции эндокринных и других органов (табл. 5).

Таблица 5. Тканевое и органное распределение фосфодиэстераз и их функции

Изофермент ФДЭ (субстрат)	Тканевое распределение	Функциональная роль субстрата
ФДЭ1 (цАМФ, цГМФ)	Головной мозг; миоциты сердца, сосудов, внутренних органов, скелетной мускулатуры; печень	Расслабление мышц, вкусовые ощущения, обоняние
ФДЭ2 (цАМФ, цГМФ)	Кора надпочечников, пещеристые тела; миоциты сердца, внутренних органов, скелетной мускулатуры; головной мозг	Обоняние, продукция гормонов коры надпочечников
ФДЭЗ (цАМФ, цГМФ)	Пещеристые тела; миоциты сердца, внутренних органов; тромбоциты, печень, жировая ткань, почки	Сокращение кардиомиоцитов, секреция инсулина, регуляция жирового обмена, агрегация тромбоцитов
ФДЭ4 (цАМФ, цГМФ)	Головной мозг, яички, щитовидная железа, легкие, тучные клетки; миоциты сосудов, внутренних органов, скелетной мускулатуры	Воспаление, гладкомышечный тонус, развитие депрессии, секреция гормонов щитовидной железы, репродуктивная функция
ФДЭ5 (цГМФ)	Пещеристые тела; миоциты сосудов, внутренних органов; тромбоциты	Эрекция, гладкомышечный тонус, агрегация тромбоцитов
ФДЭ6 (цГМФ)	Сетчатка (палочки, колбочки)	Передача сигнала в органе зрения
ФДЭ7 (цАМФ)	Миоциты сердца, скелетной мускулатуры; лимфоциты	Активация Т-клеток, сокращение скелетных мышц, метаболизм
ФДЭ8 (цАМФ)	Многие органы и ткани, яичник, яички, толстый кишечник	Активация Т-клеток
ФДЭ9 (цГМФ)	Многие органы и ткани, селезенка, тонкий кишечник, головной мозг	Неизвестна
ФДЭ10(цАМФ, цГМФ)	Головной мозг, яички, щитовидная железа	Передача сигнала в дофаминергических волокнах
ФДЭ1 1 (цАМФ, цГМФ)	Миоциты сосудов, внутренних органов, сердца, скелетной мускулатуры; пещеристые тела, предстательная железа, яички, печень, почки	Неизвестна

Очевидно, что активность ИФДЭ5 в отношении этого изофермента определяет основной фармакологический эффект препарата - расслабление гладкой мускулатуры сосудов пещеристого тела, в то время как его активность в отношении других изоферментов - ФДЭ1-ФДЭ4 и ФДЭ6-ФДЭ11 - будет определять спектр и выраженность НЛР, а также переносимость. Для количественной оценки используют понятие селективности - отношение 1С50 для ФДЭ 1-4, 6-11 к 1С 50 для ФДЭ5.

В силу высокой селективности и обратимости действия ИФДЭ5 их применение не сопровождается серьезными и клинически значимыми НЛР. Однако, назначая тот или иной препарат, нельзя не учитывать возможности угнетения других изоферментов, помимо ФДЭ5. Как следует из рис. 1, тадалафил и варденафил обладают более высокой селективностью, чем силденафил. Причем из-за сходства молекул силденафила и варденафила имеется сходство и в их селективности по отношению к различным изоферментам ФДЭ. Варденафил в меньшей степени, чем другие ИФДЭ5, блокирует ФДЭ2, ФДЭЗ, ФДЭ4, ФДЭ7, ФДЭ8, ФДЭ 10 и ФДЭ11, а тадалафил - ФДЭ1, ФДЭ6 и ФДЭ9.

Рис. 1. Относительная селективность ФДЭ5 in vitro

Примечание. На осях отложены значения Log10 селективности ИФДЭ5. Соответственно чем дальше от центра графика находится значение селективности, тем меньшее влияние оказывает препарат на другие изоферменты ФДЭ.

Изучение фармакологии ИФДЭ5 продемонстрировало существенные различия в ФК препаратов этой группы (рис. 2). Установлено, что самый короткий период достижения пиковой концентрации и соответственно самый короткий период развития эффекта имеет варденафил - 0,66 часа (табл. 6). У 64 % мужчин эрекция наступала уже через 10-15 минут послеприменения этого препарата. При использовании силденафила число таких пациентов было существенно ниже, - составляя 35 %. Данные о возникновении эрекции у мужчин через 10-15 минут после приема тадалафила отсутствуют. Наличие у препарата более высокой активности позволяет использовать меньшую действующую концентрацию и, следовательно, снизить риск развития побочных эффектов, что является немаловажным фактором при длительном применении лекарства. Это в полной мере относится к варданафи-лу, концентрация которого в плазме крови после приема средней дозы в 10 раз ниже, чем у силденафила и тадалафила, при одинаковой клинической эффективности.

Рис. 2. Фармакокинетика ИФД5 [адаптировано по 23]

Примечание. Cmax sil, Cmax tad, Cmax var и Tmax sil, Tmax tad, Tmax var - максимальные сывороточные концентрации и время достижения пиковой концентрации силденафила, тадалафила и варденафила соотвественно.

Таблица 6. Сравнительная ФК ингибиторов ФДЭ5
Параметр	Силденафил, 100мг	Тадалафил, 20 мг	Варденафил, 20 мг
Биодоступность, %		нет данных
Связывание с белками сыворотки крови, %



AUC, мг-час/л,
Метаболизм	печень, CYP3A4 (основной), CYP2C9	печень, CYP3A4	печень, CYP3A4 (основной), CYP3A5, CYP2C
Наличие активных метаболитов
Выведение препарата - кишечник/почки, % от введенной дозы

Самый длительный период достижения пиковой концентрации и самый длительный период полувыведения (T 1/2) характерен для тадалафила (2,0 и 17,5 часов соответственно). Клинически эти данные могут быть интерпретированы следующим образом: по продолжительности действия тадалафил существенно превосходит другие ингибиторы ФДЭ5 - длительность его действия составляет 36 часов. Вопрос о преимуществах использования препаратов с длительным T 1/2 в настоящее время остается спорным. Это связано с тем, что преимущества, обусловленные относительно высокой комплаентностью длительно действующих препаратов, могут нивелироваться снижением его безопасности, переносимости и риска лекарственных взаимодействий вследствие длительной циркуляции лекарства в организме пациента. Существует мнение, что препараты с длительным периодом полувыведения (тадалафил) оправдано применять лишь у отдельных категорий пациентов (молодые, без сопутствующей фармакотерапии, потенциальной потребности в нитратах, с нормальной функцией печени и почек). Модификация дозы, требующаяся у отдельных категорий пациентов (табл. 7) или необходимая в случае развития лекарственных взаимодействий (табл. 8), возможна при наличии форм препарата с различными дозировками. Такие формы в России зарегистрированы для препаратов силденафил (25, 50 и 100 мг) и варденафил (5, 10 и 20 мг). Тадалафил представлен на отечественном рынке одной формой - 20 мг, что существенно ограничивает возможности его применения.

Таблица 7. Модификация дозы препаратов у отдельных категорий пациентов

	Силденафил	Тадалафил	Варденафил
Нарушение функции печени		Легкой, средней степени (класс по Чайлд-Пью А-В) - не более 10 мг 1 раз в сутки; тяжелой степени (класс по Чайлд-Пью С) - использовать не рекомендуется	Легкой, средней степени (класс по Чайлд-Пью А-В) - использовать дозу 5мг
Нарушение функции почек		При умеренном нарушении (клиренс креатинина 31 -50 мл/мин) - начальная доза 5 мг, возможен прием 10 мг не чаще 1 раза в 48 часов. При снижении клиренса креатинина ниже 30 мл/мин доза не должна превышать 5 мг	Не требуется коррекции дозы
Пациенты старше 65 лет

Таблица 8. Потенциальные лекарственные взаимодействия ИФДЭ5 и коррекция дозы

Препарат	Силденафил	Тадалафил	Варденафил
		↓АД, можно назначать через 48 часа	↓АД, можно назначать через 24 часа
a-блокаторы	↓АД, можно назначать в дозе 25 мг в любое время, 50 и 100 мг - через 4-6 часов после приема a-блокаторов	↓АД, совместное назначение противопоказано (кроме тамсулозина)	↓АД, можно назначать через 4-6 часов после приема a-блокаторов. С тамсулозином не взаимодействует
Блокаторы Са ++ -каналов	Достоверное ↓АД в пределах 4 часов после приема силденафила	Нет взаимодействия
Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, макролиды, грейпфрутовый сок, ритонавир)	AUC на 56-1100% и C max на 54-400 %. Используется доза 25мг		Используется доза 5 мг
Ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир, саквинавир)	AUC в 4-11 раз, C max в 4 раза. Назначать в дозе не более 25 мг 1 раз в течение 48 часов		Не более 2,5 мг 1 раз в 72 часа
Пища	↓C max на 29 %, T max на 1 час		Обычная пища (содержание жира < 30 %) не влияет. Жирная пища (содержание жира > 60 %) - ↓C max на 18-50%

Важным фактором при выборе препарата является его взаимодействие с пищей и другими лекарственными средствами (табл. 8). Доказано, что одновременный прием жирной пищи уменьшает и задерживает всасывание силденафила, снижая его биодоступность на 20-40 %. Поэтому важными преимуществами варденафила и тадалафила является их слабое взаимодействие (отсутствие взаимодействия) с жирной пищей. Зависимость скорости и полноты всасывания варденафила от жирности пищи можно представить следующим образом: если содержание жиров превышает 57 %, то скорость и всасывание достоверно уменьшаются, а если содержание жиров не превышает 30 %, то данные показатели не изменяются .

Все нитраты в той или иной степени обладают гипотензивным эффектом. Совместное назначение нитратов и ИФДЭ5 может приводить к потенцированию гипотензивного действия вплоть до развития тяжелых коллаптоидных состояний. Такой синергизм объясняется фармакологическим взаимодействием - усилением активности эндогенного (ИФДЭ5) или экзогенного (нитраты) оксида азота с последующим расширением сосудов. В связи с этим силденафил и варденафил противопоказаны пациентам, принимающим нитраты. Необходимо помнить, что силденафил обладает гемодинамическим действием, сопоставимым с таковым некоторых нитратов, и может снижать артериальное давление (АД) у здоровых лиц на 10 мм рт. ст. при приеме одной дозы. Варденафил в меньшей степени влияет на системную гемодинамику . В инструкции к применению тадалафила указано, что он противопоказан пациентам, принимающим любые формы нитратов. В случае экстренной необходимости в назначении нитратов больным, ранее получавшим тадалафил, необходимо соблюсти 48-часовой интервал между последним его приемом и назначением нитратов. Кроме того, рекомендуется тщательный мониторинг гемодинамических показателей . Очевидно, что способность тадалафила взаимодействовать с нитратами в течение длительного периода после его назначения существенно ограничивает число пациентов, которым этот препарат рекомендуется назначать.

При одновременном назначении ИФДЭ5, обладающих системным сосудорасширяющим эффектом, и антигипертензивных препаратов, например а-блокаторов, существует риск потенцирования антигипертензивного действия. Установлено клинически значимое снижение АД при приеме силденафила и амлодипина . Напротив, не было выявлено потенцирующего влияния на АД при одновременном назначении нифедепина и варденафила . При применении а-блокаторов рекомендуется соблюдать 4-часовой интервал между их приемом и приемом силденафила. Согласно инструкции по использованию варденафила, его нельзя сочетать с a-блокаторами, но можно применять спустя 6 часов после их приема. За исключением тамсулозина (0,4 мг 1 раз в сутки) одновременное назначение тада-лафила и а-блокаторов противопоказано. Одновременное назначение тадалафила и доксазозина приводило к достоверному снижению АД .

Заключение

В настоящее время зарегистрировано 3 препарата, относящихся к группе ИФДЭ5, - силденафил, тадалафил и варденафил. В сравнительных контролируемых исследования не получено достоверных данных о более высокой эффективности и безопасности того или иного препарата. Силденафил, тадалафил и варденафил не имеют существенных различий в стоимости. В то же время при изучении приверженности пациентов в отношении терапии различными ИФДЭ5 установлена достоверно более высокая комплаентностъ варденафила. Отдельные представители класса ИФДЭ5 обладают набором уникальных свойств, которые могут существенно влиять на выбор препарата. Так, наиболее быстрое развитие эффекта после приема препарата характерно для варденафила, а самым продолжительным действием обладает тадалафил. Наибольший риск развития лекарственных взаимодействий и необходимости корректировки дозы в силу большого периода полувыведения возможен при приеме тадалафила. Максимальной активностью in vitro обладает препарат варденафил, высокая селективность в отношении изоферментов ФДЭ характерна для новых препаратов варденафила и тадалафила. Выбор ИФДЭ5 для каждого конкретного пациента должен базироваться на индивидуальном подходе. Так, у молодых мужчин без выраженной сопутствующей патологии, не принимающих других лекарственных средств, препаратом выбора может быть тадалафил. В то же время при наличии фоновой патологии или неэффективности предшествующей терапии силденафилом препаратом выбора может стать варденафил.

Перспективным направлением сравнительной оценки отдельных препаратов из группы ИФДЭ5 может быть проведение широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследований с использованием критериев оценки эффективности лечения не только врачом, но и пациентом. Многообещающим подходом является непрямое статистическое сравнение данных, полученных при выполнении мета-анализов плацебо-контролируемых исследований различных ИФДЭ5.

РЕФЕРАТ

Подходы к рациональному выбору ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа

После появления на лекарственном рынке трех ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ИФДЭ5) - силденафила, тадалафила и варденафила, предназначенных для лечения эректильной дисфункции, перед врачами и пациентами встал вопрос о выборе среди них наиболее оптимального препарата. В статье проводится сравнение эффективности и безопасности различных ИФДЭ5, обсуждаются подходы к их рациональному выбору при лечении различных категорий пациентов. В сравнительных контролируемых исследованиях не получено достоверных данных о более высокой эффективности и безопасности того или иного препарата из этой группы. Тем не менее, имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют говорить о более высокой комплаентности варденафила, для которого характерно наиболее быстрое развитие терапевтического эффекта. Указывается на целесообразность применения этого препарата при наличии фоновой патологии или неэффективности предшествующей терапии силденафилом.

ЛИТЕРАТУРА
1. NIH Consensus Conference on Impotence. NIH Consensus Development Panel on Impotence. JAMA 1993;270:83-90.
2. Johannes CB, Araujo AB, Feldman HA, et al. Incidence of erectile dysfunction in men 40 to 69 years old: longitudinal results from the Massachusetts Male Aging Study. 1 Urol 2000:163:460-63.
3. Kleinman KP, Feldman HA, Johannes CB, et al. A new surrogate variable for erectile dysfunction status in the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Epidemiol 2000:53:71-78.
4. Nicolosi A, Laumann EO, Glasser DB, et al. Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors Investigators" Group. Sexual behavior and sexual dysfunctions after age 40: the global study of sexual attitudes and behaviors. Urology 2004:64: 991-97.
5. Stewart C, HoganS. Evidence based review of medicines for sexual dysfunction in men: A report commissioned by the New Zealand Accident Compensation Corporation (ACC). NZHTA REPORT August 2004:7(4).
6. Оптовый прайс-лист ЦВ Протек от 22.11.2004
7. Sommer F, Klotr T, Mathers Ml, et al. A comparative randomised multicentre study of the maximum dose of sildenafil, tadalafil and vardenafil. Eur Urol Suppl 2004:3:105. Abstracts 409-10.
8. Sommer F, Mathers M, Klotz T, eta/. Which PDE5-inhibitor do patients prefer? A comparative study of 50 mg sildenafil, 10 mg tadalafil and 10 mg vardenafil. Eur Urol Suppl 2004:3:105.
9. Fink HA, Mac Donald R, Rutks IR, et al. Sildenafil for male erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 2002:162:1349-60.
10. Markou S, Perimenis P, Gyftopoulos K, et al. Vardenafil (Levitra) for erectile dysfunction: a systematic review and meta -analysis of clinical trial reports. IntJ Impot Res 2004.
11. Carson CC, Rajfer J, Eardley I, et al. The efficacy and safety of tadalafil: an update. BJU Int 2004:93:1276-81.
12. Govier F, Potempa AJ, Kaufman J, et al. A multi-center, randomized, double-blind, crossover study of patient preference for tadalafil 20 mg or sildenafil citrate 50 mg during initiation of treatment for erectile dysfunction. Clin Ther 2003:25:2709-23.
13. von KeitzA, Rajfer J, Segal S, etal. A multicenter, randomized, double-blind, crossover study to evaluate patient preference between tadalafil and sildenafil. Eur Urol 2004:45:499-507.
14. Porst H, Arnds S, Kleingarn M. The 3 PDAS inhibitors sildenafil, tadalafil and vardenafil: results of an independent intraindividual comparative study. Eur Urol Suppl 2004:3:104. Abstract 408.
15. Porst H, Arnds S, Kleingarn M. The 3 PDAS inhibitors sildenafil, tadalafil and vardenafil: results of an inde-pendent intraindividual comparative study. European Urology 2004:3(Suppl.):27. Abstract 99.
16. Carson C, Hatzichristou D, Carriers, etal. For the Vardenafil Study Group. Vardenafil exhibits efficacy in men with erectile dysfunction unresponsive to prior sildena fil therapy: Results of a phase III clinical trial Patient Response with Vardenafil in Sildenafil Nonresponders (PROVEN). Int J Impot Res 2003:15(Suppl. 5):S175. Abstract 31.
17. Stroberg P, Murphy A, Costigan T. Switching Patients with Erectile Dysfunction from Sildenafil Citrate to Tadalafil: Resultsofa European Multicenter,Open-Label Study of Patient Preference. Clin Ther 2003:25:2724-37.
18. BlountMA, BeasleyA.ZoraghiR.etal. Bindingof tritiated sildenafil, tadalafil, or vardenafil to the phosphodiesterase-5 catalytic site displays potency, specificity, heterogeneity, and cGMP stimulation. Mol Pharmacol 2004:66:144-52.
19. Gbekor E, Bethell S, Fawcett L, et al. Phosphodi-esterase 5 inhibitor profiles against all human phosphodiesterase families: implications for use as pharmacological tools. J Urol 2002:167(Suppl. 4):246.
20. Saenz de Tejada I, Angulo 1, Cuevas P, et al. The phosphodiesterase inhibitory selectivity and the in vitroand in vivo potency of the new PDE5 inhibitor vardenafil. IntJ Impot Res 2001:13:282-90.
21. Roehrborn CG. Lower Urinary Tract Symptoms, Benign Prostatic Hyperplasia, Erectile Dysfunction, and Phosphodiesterase-5 Inhibitors. Rev Urol 2004:6(3) /I2I-27.
22. Drug Facts and Comparisions Pocket Version, Ninth Edition. Wolters Kluwer Health Inc2005.
23. Young JM. Vardenafil. Expert Opin. Investig. Drugs 2002:11:1487-96.
24. Corbin JD, Beasley A, Blount MA, et al. Vardenafil: structural basis for higher potency over sildena fil in inhibiting cGMP-specific phosphodiesterase-5 (PDE5). Neurochem Int 2004:45: 859-63.
25. Brindis RG, Kloner RA. Sildenafil in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol 2003:92 (Suppl.):26-36M.
26. Верткин А.Л. Выбор ингибитора фосфодиэстеразы типа 5: взгляд клинического фармаколога // Consilium Medicum. 2004. № 6. С. 502-06.
27. Sussman D.O. Pharmacokinetics, Pharmacodyna-mics, and Efficacy of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors. JAOA 2004:104(Suppl. 4):S11.
28. Cialisdiftadalafil) prescribing information. Lilly /COS /1C; Indianapolis Ind and Bothell. Wash 2003.
29. Tatro DS. Drug Interaction Facts. Wolter Kluwer Health Inc 2005.
30. Kloner RA, Jackson G, Emmick JT, et al. Interaction between the phosphodiesterase 5 inhibitor, tadalafil and 2 alpha-blockers, doxazosin and tamsulosin in healthy normotensive men. J Urol 2004:172:1935-40.
31. Auerbach SM, Gittelman M, Mazzu A, et al. Simultaneous administration of vardenafil and tamsulosin does not induce clinically significant hypotension in patients with benign prostatic hyperplasia. Urology 2004;64:998-1003.
32. Rohde G, Jorlaan PI. Influence of vardenafil HO on blood pressure and pharmacokinetics in hypertensive patients on nifedipine therapy. Phara-cotherapy 2002;22:418. Abstract 90.
33. letter A, Kinzig-Schippers M, Walchner-Bonjean M, et a/. Effects of grapefruit juice on the pharmacokinetics of sildenafil. Clin Pharmacol Ther 2002;71(1):21-29.
34. Muirhead G], Faulkner S, Harness JA, et a/. The effects of steady-state erythromycin and azithromycin on the pharmacokinetics of sildenafil in healthy volunteers. Br 1 Clin Pharmacol 2002;53(Suppl. 1):37-43S.
35. Muirhead GJ, Wulff MB, Fielding A, et a/. Phar-macokinetic interactions between sildenafil and saquinavir/ritonavir. Br 1 Clin Pharmacol 2000:50(2):99-107.
36. Nichols DJ, Muirhead GJ, Harness JA. Pharmacokinetics of sildenafil after single oral doses in healthy male subjects: absolute bioavailability, food effects and dose proportionality. Br J Clin Pharmacol 2002;53(Suppl. 1):5-12S.
37. Francis SH, Turko IV, Corbin ID. Cyclic nucleotide phosphodiesterases: relating structure and function. Prog Nucleic Acid Res MolBiol 2001:65:1-52.
38 Weeks JL, Zoraghi R, Beasley A, et a/. High biochemical selectivity of tadalafil, sildenafil and
vardenafil for human phosphodiesterase 5A1 (PDE5) over PDE11A4 suggests the absence of PDE11A4 cross-reaction in patients. Int J Impot Res 2004.
39. Gresser U, Gleiter CH. Erectile dysfunction: comparison of efficacy and side effects of the PDE-5 inhibitors sildenafil, vardenafil and tadalafil - review of the literature. Eur J Med Res 2002:7: 435-46.
40. Corbin JD, Beasley A, Blount MA, et a/. Vardenafil: structural basis for higher potency over sildenafil in inhibiting cGMP-specific phosphodies-terase-5 (PDE5). Neurochem Int 2004:45: 859-63.

Левитра (варденафил) - Досье препарата

Ключевые слова: эректильная дисфункция, психологическая зависимость, ингибиторы ФДЭ-5

Сексуальное здоровье - важная состав-ля-ю-ща-я общего психического и физического здо-ровь-я человека. Хотя эректильная дисфунк-ци-я не угрожает человеческой жизни, ее нельзя рассматривать как какую-то тривиальную проб-лему. Многие мужчины страдают молча, думая, что они должны мириться с этой проб-ле-мой, так как стареют и поэтому с этим все рав-но ничего сделать нельзя.

Известно, что в мире около 150 млн. Муж-чин страдают нарушениями эректильной функ--ции. В возрасте 40-70 лет эректильная дисфункция различной степени тяжести (от легкой до тяжелой) наблюдается примерно у 52% мужчин . Значительная распростра-нен--ность эректильной дисфункции (ЭД) обус-лов-ливает необходимость разработки и вне-дре-ния новых препаратов для ее лечения. Селек-тив-ный ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) - силденафила цитрат был впервые пред--ставлен в 1996 году на ежегодном кон-грес-се Американской урологической ас-со-ци-а-ции. Появление в 1998 году препарата из груп-пы ингибиторов ФДЭ-5 Виагры (силденафила) ознаменовало наступление эры медикамен-тозной терапии эректильной дисфункции и способствовало прогрессу в изучении био-хи-ми-ческих механизмов эрекции. Недавно на фар-ма-цевтическом рынке представлены еще два препарата из этой группы - Сиалис (та-дала-фил) и Левитра (варденафил) .

Механизм действия ингибиторов ФДЭ-5: при сексуальной стимуляции происходит выс-во-бождение NО в нервных окончаниях кавер-ноз-ного тела, эндотелии сосудов и глад-комы-шеч-ных клетках. Оксид азота активизирует фермент гуанилатциклазу, с помощью кото-ро-го ГТФ превращается в 3,5цГМФ (повышение содержания цГМФ > активация нуклеотид-зависимой протеинкиназы > фосфорилиро-ва-ние актин-миозиновой системы > запуск Ca2+ каналов > уменьшение внутриклеточного Ca2+ > расслабление гладких мышц сосудов и пе-ще-ристых тел). Эти препараты, ингибируя ФДЭ-5, способствуют накоплению 3,5цГМФ, чем и облегчают наступление и поддержание эрекции .

Да, они облегчают достижение и под-дер-жа-ние эрекции, но всегда ли рационально ис-поль-зуются эти препараты? Ингибиторы ФДЭ-5 сразу привлекли внимание врачей, зани-ма-ю-щих-ся проблемой эректильной дисфункции, и препараты этой группы встали на первое место при лечении этой проблемы. А некоторые врачи признают ингибиторы ФДЭ-5 как все-силь-ное оружие против эректильной дисфунк-ции и назначают в первый же день посещения па-ци-ента независимо от причин ее вызвавших. Но сегодня мы далеки от мысли, что схема головная боль - анальгин рациональна, так как головная боль может возникнуть по разным причинам - от неврозов до опухолей голов-но-го мозга. Надо отметить, что с помощью этих препаратов корригируется нарушение эрекции как моносимптома, хотя данный симптом может быть в содержании других, разных по своей сути групп синдромов, таких как син-дро-мы расстройств нейрогуморальной и пси-хи-ческой составляющих копулятивного цикла мужчины. Феномен эрекции среди жалоб сек-со-логических больных занимает одно из веду-щих мест.

Однако многими врачами феномен эрекции отождествляется с эрекционной составляющей, которая определяется не толь-ко физиологическим результатом (эрекцией), кото-рый она обеспечивает, но и анато-ми-чес-ким субстратом (спинномозговые центры эрек-ции с их экстраспинальными афферентными и эфферентными рефлекторными дугами, сосу-дис-тый аппарат полового члена). Стойкость анатомо-физиологических структур эрекцион-ной составляющей несоизмеримa с крайней реак-тив-ностью и функциональной ранимостью, составляющих более высокого ранга - нейро-гу-мо-ральной и психической, по отношению к которым феномен эрекции является лишь индикатором .

Однако проблема не только в симпто-мати-ческом лечении, так как врачи взвешивают показания и противопоказания к применению. Очень часто сами пациенты становятся кон-суль-тантами для своих знакомых, забывая о по-бочных эффектах и противопоказаниях к применению. А в последнее время появились объективные данные о побочных эффектах этих препаратов, ограничениях к их приме-не-нию и даже случаях смерти! .

Анализ базы данных ВОЗ, содержащей 892 случая спонтанных сообщений о развитии зрительных нарушений, наглядно показал, что все три лекарства (силденафил, тадалафил, варденафил) могут вызвать полностью обра-ти-мые и преходящие зрительные нарушения (табл.) .

Таблица

Зрительные побочные эффекты, связанные с силденафилом, варденафилом и тадалафилом

Дата создания: 14.02.2017

Дата последнего изменения: 22.02.2017

Силденафил («Виагра») был разрешён к продаже FDA в 1998 г. Это вещество совершило прорыв в практике лечения эректильной дисфункции. Оно стало невероятно популярным благодаря эффективности и простоте использования. В 2003 г FDA одобрила ещё два действующих вещества - Варденафил («Левитра») и Тадалафил («Сиалис»). Спустя 5 лет (в январе 2008 г) на рынке появился «Сиалис» со сниженной дозой действующего вещества. Этот препарат предназначен для ежедневного употребления. Он позволяет (по крайней мере теоретически) заниматься сексом в любой момент без предварительного планирования.

Все три препарата работают по одному принципу, воздействуя на физиологию полового органа. Содержащиеся в них активные вещества блокируют фермент ФДЭ-5, который разрушает необходимый для эрекции циклический гуанозинмонофосфат. Благодаря этому пенис наполняется кровью и находится в состоянии эрекции столько, сколько нужно для успешного совершения полового акта.

Важно понимать, что ни одно из перечисленных лекарств не является афродизиаком. Чтобы они начали действовать и вызвали эрекцию, нужна сексуальная стимуляция. Различия между ними заключаются в быстродействии и длительности эффекта (табл. 1). Дольше всего действует Cialis для ежедневного употребления, который поддерживает постоянное количество действующего вещества в крови. Затем идёт Cialis в стандартной дозировке, Levitra и Viagra.

Среди таблеток, не предназначенных для ежедневного применения, стоит отметить «Левитру». Это лекарство начинает действовать несколько быстрее, чем «Виагра» (в пределах получаса). Впрочем, FDA рекомендует оба препарата принимать примерно за час до сексуальной активности.

Имеются данные о том, что «Левитра» способна помочь мужчинам, не реагирующим на «Виагру». Некоторые врачи скептически относятся к подобным заявлениям. Но вреда не будет, если мужчина попробует поочерёдно все три препарата, чтобы оценить их действие.

«Сиалис» действует дольше, чем другие препараты. Если «Виагра» и «Левитра» сохраняют активность в пределах 4-5 ч (иногда до 12 ч), то Cialis даёт возможность не беспокоиться насчёт потенции в течение 24-36 ч. Поэтому его называют «лекарством на все выходные». Цель ежедневного приёма средства с пониженной дозой заключается в том, чтобы всегда быть готовым к сексу. Имеется ещё одно преимущество

«Сиалиса» и «Левитры» перед «Виагрой» - их можно принимать даже после плотного приёма пищи с высоким содержанием жира.

Таблица 1. Сравнительная характеристика разных действующих веществ

Вещество	Начало действия	Время действия	Преимущества	Недостатки	Примерная стоимость
Sildenafil (Viagra)	30-60 мин	4-5 ч	Пероральный приём, высокая эффективность (ок. 70%), низкая вероятность появления побочных эффектов		~ 15-20$ за таблетку
Vardenafil (Levitra)	15-30 мин	4-5 ч
Tadalafil (36-часовой Cialis)	30-45 мин	24-36 ч
Tadalafil (Cialis для ежедневного приёма)	Постоянное присутствие в крови	В любое время, когда имеется сексуальная стимуляция	Пероральный приём. Согласно имеющимся данным, эффективность зависит от дозировки (2,5 или 5 мг) и степени тяжести ЭД	Нельзя совмещать с нитратсодержащими препаратами, не рекомендуется мужчинам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы	~4-5$ в день
Yohimbine (Yocon)	Ежедневный приём на протяжении 2-3 недель	На протяжении всего курса	Пероральный приём, умеренная эффективность (40%). Отличный вариант для людей с непереносимостью к «Виагре» и подобным препаратам	Побочные эффекты (бессонница, учащённое сердцебиение, повышенное кровяное давление, нервозность)	~0,27-0,54$ в день
Alprostadil в инъекциях (Caverject, Edex)	5-20 мин	30-60 мин	Высокая эффективность (ок. 80%), низкая вероятность появления побочных эффектов	Требуется специальное обучение. Многие мужчины во время инъекции испытывают боль в пенисе. Возможна также болезненная эрекция.	~43-49$ за инъекцию
Alprostadil в таблетках (Muse)	5-15 мин	30-60 мин	Средняя эффективность (ок. 30%)	Может стать причиной головокружения и болевых ощущений в половом органе	30-36$ за таблетку
Вакуумная помпа	Мгновенно	До тех пор, пока помпа располагается у основания пениса. После удаления эрекция исчезает.	Высокая эффективность (ок. 80%). Какие-либо серьёзные побочные эффекты отсутствуют.	Требуется специальное обучение. Устройство громоздкое и неудобное, может стать причиной онемения пениса или кровоподтёков.	160-425$ за устройство
Эрекционный бандаж (Actis, Erecxel)	Мгновенно	На протяжении использования	Высокая эффективность при правильном использовании. Отличное средство для мужчин с венозным оттоком.	Может причинять дискомфорт	4-16$ за бандаж (многоразовый)

Среди трёх лекарств для лечения импотенции дольше всех на рынке присутствует «Виагра». Поэтому она является наиболее изученной. В масштабном исследовании с участием 6659 мужчин Viagra помогла совершить половой акт (по крайней мере 1 раз) 83% мужчин. С другой стороны, этот препарат нельзя назвать панацеей.Эффективность

Журнал Journal of Urology опубликовал результаты исследования, проведенного в 2001 г. В этот раз Viagra показала более скромные результаты. Учёные установили, что лекарство способствовало успешному совершению полового акта в 69% случаев. Показатели эффективности для «Левитры» и 36-часового «Сиалиса» оказались на уровне 59% и 69% соответственно. Меньше всего информации о ежедневных таблетках Cialis. Нам известно о данных только одного исследования, в котором было установлено, что эффективность препарата зависит от дозировки (2,5 или 5 мг) и степени тяжести эректильной дисфункции:

тяжёлая степень ЭД - эффективность в пределах от 27% (2,5 мг) до 33% (5 мг);

средняя степень ЭД - от 56% (2,5 мг) до 61% (5 мг);

лёгкая степень ЭД - от 73% (2,5 мг) до 82% (5 мг).

Стоит также отметить, что в группе с плацебо эффективность составила 57% (лёгкая степень ЭД), 27% (средняя степень ЭД) и 9% (тяжёлая степень ЭД).

Установлено, что «Виагра» способна помочь мужчинам, у которых эректильная дисфункция развилась в результате повреждения спинного мозга. Им препарат помогает в 83% случаев. У людей с сахарным диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями эффективность была ещё ниже - примерно 50%. В случае с радикальной простатэктомией Viagra оказывает помощь в 30% случаев.

Эректильная дисфункция лежит не только в плоскости психологических и медицинских проблем. Люди, не имеющие постоянных партнёров, тоже хотят быть сексуально активными. Перед ними стоит ряд собственных вопросов и проблем.

Если вы окажетесь в их ситуации, то встанете перед вопросом, что стоит рассказать новому сексуальному партнёру, а о чём лучше промолчать. На этот вопрос однозначного ответа не существует. Всё зависит от того, насколько вы готовы признаться в своих сексуальных проблемах, а также от используемого метода терапии. К примеру, таблетку можно принять незаметно, а другие способы достижения эрекции скрыть не удастся.

Если лечение прошло успешно, можно ничего не рассказывать партнёру об эректильной дисфункции даже если собираетесь наладить постоянные отношения. Если же проблемы периодически возникают, можно их вместе обсудить. Причём сделать это лучше не во время интимной близости, а в процессе спокойной беседы.

Расскажите партнёру о вашем состоянии, а также об известных вам причинах заболевания. Если вы собираетесь пройти курс лечения, обсудите возможные методы терапии. Ничего не скрывайте от партнёра и постарайтесь ответить на все её вопросы. Когда подойдёт время сексуальной близости, не торопитесь. Вы можете обнаружить, что после спокойного совместного обсуждения проблемы состояние улучшилось.

Побочные эффекты после приёма всех трёх препаратов примерно одинаковые. Принцип действия этих лекарств заключается в расслаблении гладкой мускулатуры и расширении кровеносных сосудов (главным образом в пенисе, но также и во всём теле). Наиболее часто встречающимся побочным эффектом является головная боль, которая появляется у 16% мужчин (рис. 1). Среди других реакций организма можно отметить покраснение лица, расстройство желудка, заложенность носа, воспаление мочевыводящих путей. Но если принимать лекарства согласно инструкции, побочные эффекты проходят в довольно мягкой форме и исчезают через несколько часов. В редких случаях у некоторых мужчин возникают временные лёгкие расстройства зрения. В основном это выражается в избытке синего цвета. Но может также проявляться излишняя светочувствительность и расфокусированность. Мужчины с пигментным ретинитом (редкое заболевание глаз) должны с осторожностью использовать эти лекарства.

В 2005 г появились данные о влиянии «Виагры» на другое редкое глазное заболевание (ишемическую оптическую нейропатию), которое способно привести к полной слепоте. Правда, в 2006 г было зарегистрировано всего 50 подобных случаев. Это немного, если сравнивать с миллионами случаев, когда лекарство помогло вылечить эректильную дисфункцию. Чтобы не было проблем, мужчинам старше 50 лет необходимо регулярно проходить осмотры у окулиста и сообщать врачу о всех подозрительных случаях с изменением зрительной функции после приёма ингибитора ФДЭ-5.

Документально зарегистрирован ещё один редкий побочный эффект - внезапная потеря слуха. В 2007 г FDA сделала заявление о том, что данная реакция почти всегда необратима. Временная потеря слуха наблюдалась лишь в ⅓ случаев.

В течение нескольких часов после приёма лекарства, содержащего ингибитор ФДЭ-5, наблюдается тенденция к падению кровяного давления. Систолическое (верхнее) давление может опуститься на 8-10 мм рт.ст. Диастолическое (нижнее) давление опускается на 5-6

мм рт.ст. Поэтому очень важно избегать одновременного приёма ингибиторов ФДЭ-5 и нитратсодержащих препаратов, т.к. последние тоже понижают давление. Совмещение этих двух типов лекарств может привести к опасному для жизни понижению давления (нитраты и нитриты, содержащиеся в пище, в расчёт не берутся). Нельзя принимать лекарства с ингибиторами ФДЭ-5, если используются нитратсодержащие препараты длительного действия:

изосорбида динитрат (Isordil, Sorbitrate и др.);

изосорбида мононитрат (Imdur, Ismo и др.);

пластырь либо паста с нитроглицерином.

Мужчины, принимающие так называемые альфа-блокаторы, должны с осторожностью относиться к ингибиторам ФДЭ-5. Это лекарства, в состав которых входит Доксазозин (Cardura), Теразозин (Hytrin) или Тамсулозин (Flomax). Данные вещества используются для лечения гиперплазии предстательной железы и высокого кровяного давления. Если вы принимаете альфа-блокаторы, перед использованием ингибитора ФДЭ-5 проконсультируйтесь у врача. Например, «Виагру» нельзя использовать в течение минимум 4 ч после приёма альфа-блокатора.

С ингибиторами ФДЭ-5 взаимодействует ещё один широко распространённый препарат - Циметидин (Tagamet). Он используется для лечения тяжёлой формы изжоги и язвы желудка. «Тагамет» замедляет распад «Виагры», «Левитры» и «Сиалиса». Это может привести к удвоению уровня содержания в крови Силденафила, Варденпфила и Тадалафила. Поэтому люди, принимающие Циметидин, должны начать с уменьшенных доз ингибиторов ФДЭ-5. Данных о взаимодействии этих лекарств нет. Но вероятность появления побочных эффектов может повыситься.

«Сиалис» выпускается в версии для ежедневного приёма. Это позволяет сохранять непрерывный эффект. Если вы рассматриваете возможность приёма ежедневного лекарства, обсудите её с врачом и ответьте на следующие вопросы:

Как часто вы занимаетесь сексом? Если интимная близость у вас случается два раза в неделю и чаще, будет разумно поддерживать постоянный уровень препарата в крови.

Насколько важна для вас спонтанность в занятиях сексом? Принимая таблетку ежедневно, вы всегда будете готовы к интимной близости в том случае, если эта форма лекарства на вас действует (низкая доза действующего вещества эффективна не для всех мужчин). Обычный «Сиалис», не предназначенный для ежедневного приёма, действует до 36 ч. Чаще всего этого времени достаточно, чтобы иметь спонтанные половые контакты.

Насколько для вас важна стоимость лекарства? Производитель заявляет, что месячный запас ежедневного «Сиалиса» стоит столько же, сколько 8 таблеток стандартной формы лекарства. На деле ситуация может быть другой. Сравните цены обеих версий препарата.

Принимаете ли вы другие лекарства? Мужчинам, которые принимают нитратсодержащие лекарства, противопоказаны ингибиторы ФДЭ-5. В любом случае лучше проконсультироваться с врачом. Возможно, препарат, который вы принимаете, тоже взаимодействует с ингибиторами ФДЭ-5. Это может быть средство, понижающее давление, альфа-блокатор, противогрибковый препарат, лекарство от ВИЧ.

Наблюдались ли у вас побочные эффекты после приёма лекарств от эректильной дисфункции? Ежедневный приём таблеток со сниженным количеством действующего вещества может помочь избавиться от побочных эффектов. Правда, эффективность средства тоже может снизиться. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты - головная боль, диспепсия, боль в спине и мышцах.

Как часто вы употребляете алкоголь? Постоянно напиваться до опьянения в любом случае вредно для здоровья. Особенно осторожно нужно вести себя во время ежедневного приёма «Сиалиса». У людей, злоупотребляющих алкоголем, препарат может вызвать опасное снижение кровяного давления. Конечно, это справедливо и для обычной формы лекарства. Но стандартный «Сиалис» действует не постоянно, а на протяжении 36 ч. Поэтому в данном случае проблема не вызывает сильных опасений.

На момент написания статьи Cialis являлся единственным препаратом, имеющим форму для ежедневного приёма. Начальная доза составляет 2,5 мг Тадалафила. Если она оказалась неэффективной, её можно увеличить до 5 мг. Ежедневный приём части таблетки «Левитры» или «Виагры», разделённой для уменьшения дозы, может оказаться опрометчивым шагом. На данный момент не существует каких-либо

данных о безопасности и эффективности этих препаратов при ежедневном приёме.

Ингибиторы ФДЭ-5 довольно дорогие (примерно 15-20$ за таблетку). Но можно найти медицинскую страховку, покрывающую эти расходы. Правда, обычно страховики погашают стоимость максимум четырёх таблеток в месяц. Но высокая цена - не единственная проблема, которая может возникнуть в результате приёма ингибиторов ФДЭ-5.

Некоторые партнёры, прожившие друг с другом довольно долго, начинают чувствовать себя вполне комфортно без секса. Если лечение окажется успешным, придётся перестраивать отношения. Кроме того, не воспримет ли партнёр ваше сообщение о начале приёма лекарств как давление и склонение к более частым занятиям сексом. Будет ли партнёр иметь соответствующий настрой в то время, когда вы примете таблетку? Лучший способ ответить на эти вопросы - обсудить их с партнёром. Особенно это важно, когда вы находитесь на этапе установления отношений. Ваш партнёр должен знать, что вы принимаете или собираетесь принимать лекарство для потенции.

Исследование

Относительная активность (по отношению к силденафилу)

силденафил

варденафил

силденафил

варденафил

SaenzdeTejadal.

Пионером рынка лекарств против эректильной дисфункции была «Виагра», производство которой началось в 1998 г. На протяжении 5 лет она сохраняла лидерство в общем объёме продаж различных средств для борьбы с импотенцией. За это время Viagra успела собрать огромное количество лояльных потребителей и выработать доверие к бренду. Поэтому в 2003 г, когда на рынке появились конкуренты, «Виагра» осталась самым востребованным препаратом. В настоящее время она сохраняет лидерство по объёмам продаж. Но прирост продаж идёт медленнее, чем у «Сиалиса», который вплотную приблизился к лидеру.

В 2009 и 2010 гг происходило снижение объёма продаж «Виагры» на 2%. В то же время объёмы продаж Cialis выросли на 8% (2009 г) и 9% (2010 г). Отчасти такой успех обязан агрессивной маркетинговой кампании, благодаря которой название препарата «Сиалис» стало именем нарицательным (как «Виагра»). Но гораздо более важное влияние на популярность лекарства оказали два других фактора. Во-первых, Cialis является единственным средством, у которого имеется версия для ежедневного применения. Во-вторых, препарат имеет более длительный период действия (24-36 ч против 4-5 ч у «Виагры» и «Левитры»).

На рис. 2 показаны объёмы продаж всех трёх препаратов по всему миру. В 2010 г было продано «Виагры» на 1934000000$, а «Сиалиса» на 1699000000$. «Левитра» значительно отстаёт от лидеров. Её объёмы продаж указаны в евро. В 2010 г этого препарата было реализовано на 429000000€.

Рис. 2. Ежегодные продажи «Виагры», «Сиалиса» и «Левитры»

Можно сказать, что монополия «Виагры» на рынке закончилась. Постепенно на трон поднимается «Сиалис».

А.В. Сивков, Н.Г. Кешишев, Г.А. Ковченко
НИИ урологии Минздравсоцразвития, Москва

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является одним из наиболее частых заболеваний мужчин пожилого возраста. Проведенные в нашей стране эпидемиологические исследования указывают на постепенное увеличение заболеваемости ДГПЖ с 11,3% в возрасте 40-49 лет до 81,4% в возрасте 80 лет. Диагностика и лечение ДГПЖ представляет собой не только серьезную медицинскую, но и большую социальную проблему .

В последние десятилетия медикаментозное лечение стало настолько эффективным, что у большинства больных вопрос об оперативном лечении откладывается на неопределенное время. Хирургическое лечение выполняют не более чем в 30% случаев. Неоспорима и необходимость поиска более совершенного лечения симптомов нижних мочевых путей (СНМП), вызванных ДГПЖ .

Эпидемиологические данные указывают на взаимосвязь между СНМП и эректильной дисфункцией (ЭД), а так же эффективность ингибиторов фосфодиэстиразы 5 типа (иФДЭ-5) в лечении симптомов нижних мочевых путей.

Одно из первых крупномасштабных научных исследований, в котором принимало участие 5894 мужчин, было осуществлено Lukacs et al. . По результатам этого исследования было сделано заключение о взаимосвязи эректильной дисфункции с СНМП, вызванных ДГПЖ.

По результатам анкетирования в Кельне 5000 мужчин от 30 до 80 лет, выявлено, что сочетание СНМП и ЭД отмечено у 72,2% и лишь у 27,7% мужчин СНМП были без ЭД .

Однако патогенез взаимосвязи ЭД и СНМП пока еще окончательно не выяснен. В настоящее время существуют четыре возможные патофизиологические теории, подтверждающие эту взаимосвязь: теория уменьшения синтеза оксида азота (NO) в эндотелии органов малого таза, теория метаболического синдрома и автономной гиперактивности (АГ), теория увеличения активности Rho-киназы и теория атеросклероза сосудов малого таза .

Теория уменьшения образования no в эндотелии

Роль циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в расслаблении гладкой мускулатуры кавернозных тел хорошо известна. Быстрая релаксация мышечных волокон кавернозных тел инициируется нейрогенным и эндотелиальным NO, который участвует в поддержании расслабления гладкой мускулатуры . NO диффундирует в гладкомышечные клетки сосудов и соединяется с гуанилатциклазой (ГЦ), в результате чего активность данного фермента возрастает. Это приводит к повышению продукции цГМФ, который, в свою очередь, активирует протеинкиназу, фосфорилирующую несколько различных белков, что ведет к снижению внутриклеточного Са2+. Итогом описанного процесса является расслабление гладкомышечных клеток .

NO влияет на процесс мочеиспускания, угнетая нейротрансмиссию в уретральные и мочепузырные афферентные волокна . Обнаружено также, что NO принимает участие в тонусе гладких мышц простаты, железистой секреции и кровотоке . Многочисленные исследования указывают на присутствие NO и фосфодиэстеразы в нижних мочевых путях, включая простату, мочевой пузырь, уретру. Так Richter et al. и Bloch et al. выявили эндотелиальный NO в сосудистой зоне простаты, нейрогенный NO в нервных волокнах фибромускулярной стромы . Burnett et al. доказали присутствие нейрогенного NO в нервных волокнах переходной зоны простаты .

Uckert et al. и Werkstrom et al. указали на присутствие изоформ ФДЭ-5 типа в гладких мышцах уретры и сосудов, а также на расслабление этих мышц при воздействии иФДЭ-5 типа .

В своих исследованиях Gillespie et al. обнаружили субэпителиальный нейрогенный NO в нервных волокнах интерстициального пространства стенок мочевого пузыря. Эти нервные волокна продуцируют цГМФ, участвующий в расслаблении гладкомышечных клеток. По итогам исследования, авторы выдвинули гипотезу, что возможно именно на этом уровне иФДЭ-5 типа оказывают влияние на мочевой пузырь .

Теория метаболического синдрома и автономной гиперактивности (аг)

Эпидемиологические данные указывают на то, что СНМП могут быть обусловлены метаболическим синдромом, который включает в себя гипергликемию, ожирение, гиперлипидемию, гипертензию. Известно также, что эти факторы увеличивают риск развития ЭД . АГ это дополнительный компонент метаболического синдрома, включающий нарушение регуляции парасимпатического и симпатического тонуса.

Нарушение эрекции полового члена обусловлено увеличенным тонусом симпатической системы. Данное утверждение было подтверждено на крысах, у которых преднамеренно моделировали повышенный симпатический тонус .

Исследования подтверждают, что развитие ДГПЖ и ЭД с гиперактивностью мочевого пузыря, учащенным мочеиспусканием у «пожилых» крыс обусловлено повышением активности автономной нервной системы, гиперлипидэмией, избыточным питанием . При наблюдении McVary et al. за 38 пациентами было выявлено, что АГ ведет к возникновению СНМП . В своих исследованиях Hale et al. доказали, что лечение АГ у крыс способствовало улучшению эректильной функции .

Увеличение активности rho-киназы

Уровень межклеточного кальция обеспечивает сокращение гладкой мускулатуры, однако сокращение мышечных волокон с участием Rho-киназы обеспечивает мышечное сокращение, не зависящее от уровня кальция. Это объясняет наличие Са2+-независимого механизма при сокращении гладкомышечных клеток нижних мочевых путей . Rees et al. сделали вывод, что в клетках эндотелия человека каскад реакций с участием Rho-киназы ведет к уменьшению активности NO, что в последствии способствует угнетению расслабления гладкой мускулатуры с возникновением СНМП .

Научные исследования заявляют о повышенной активности Rhoкиназы в ткани простаты у крыс с гипертензией . Повышенная активность Rho-киназы к тому же отмечается у лиц, страдающих диабетом и гипертензией . Исследования указывают на то, что Rho-киназа оказывает влияние на ряд факторов, ведущих к повышению активности гладкомышечных клеток, способствующих возникновению ЭД и СНМП вызванных ДГПЖ, что является связующим механизмом между данными заболеваниями .

Теория атеросклероза сосудов малого таза

СНМП и ЭД могут быть обусловлены наличием атеросклеротического поражения сосудов мочеполовых органов . Было изучено патологическое влияние атеросклеротического поражения сосудов мочеполовых органов на моделях кроликов, в результате чего выявлено снижение эластичности стенки мочевого пузыря . Хроническая ишемия, являясь следствием атеросклероза, впоследствии ведет к фиброзированию стромального компонента простаты, атрофии шейки мочевого пузыря и снижению сократительной способности гладкомышечного аппарата нижних мочевых путей, что ведет к ЭД и появлению СНМП .

Применение ИФДЭ-5 типа

Первые данные, сообщающие о значительном влияние иФДЭ-5 типа на СНМП, были получены Sairam et al., которые наблюдали 112 пациентов. Эффект силденафила на СНМП оценивался по шкале IPSS до лечения и через 3 месяца после лечения. Прием силденафила осуществлялся перед сексуальным актом или однократно перед сном при отсутствии половой активности. Через 3 месяца у 6% исследуемых мужчин было отмечено уменьшение баллов по шкале IPSS с 20-35 до 8-19. 60% пациентов с умеренно выраженными СНМП (IPSS 8-19 баллов) перешли в группу пациентов со слабо выраженными СНМП (IPSS 0-7 баллов) .

Похожее исследование было представлено Mulhall et al., в котором приняли участие 48 больных в возрасте 64 ± 11 лет с умеренно выраженными СНМП (IPSS > 10) и ЭД. Уровень показателей шкал IPSS и МИЭФ измерялся до лечения и спустя 3 месяца после ежедневного приема силденафила по 100 мг. В результате лечения по шкале IPSS произошло уменьшение в среднем на 4,6 балла (35%), по шкале качества жизни (QoL) увеличение на 1,4 балла. По шкале МИЭФ отмечено увеличение на 7 баллов .

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном McVary et al., оценивался эффект от 12-недельного приема силденафила у 366 мужчин с ЭД (МИЭФ < 25) и ДГПЖ в сочетании с СНМП (IPSS > 12). Препарат назначался в дозировке по 50 мг перед сном или за 1 час до сексуального контакта в течение 2 недель, затем по 100 мг в течение 10 недель. Оценивались уровень эректильной функции по шкале МИЭФ, качество мочеиспускания по шкале IPSS/QoL, а также максимальная скорость мочеиспускания (Qmax). На фоне лечения наблюдалось значительное снижение баллов по шкале IPSS по сравнению с плацебо (-6,32 против -1,93). Пациенты с выраженными СНМП отметили большее улучшение по сравнению с теми больными, у кого наблюдались умеренно выраженные СНМП до лечения (-8,6 против -3,6). Положительные изменения наблюдались также по шкалам QoL и МИЭФ, однако при оценке Qmax клинически значимых изменений отмечено не было .

В двойном слепом, плацебоконтролируемом исследовании оценивалось влияние силденафила на СНМП у мужчин с ЭД. В течение 12 недель наблюдались пациенты в возрасте 45 лет и старше. Показатели по шкале МИЭФ и IPSS до лечения были < 25 и > 12 баллов соответственно. Результат лечения оценивался по шкалам IPSS, Qol, МИЭФ, по данным урофлоуметрии определялась Qmax. 189 исследуемых пациентов, получающие силденафил, отметили улучшение эректильной функции по сравнению с группой пациентов в 180 человек, получавших плацебо, при этом увеличение баллов по шкале МИЭФ составило 9,17 против 1,86 при приеме плацебо. Снижение баллов по шкале IPSS в группе активного лечения составило 6,32, тогда как при приеме плацебо этот показатель составил 1,93. По шкале QoL отмечено увеличение количества баллов на 0,97, в то время как в группе плацебо на 0,29 балла. Важно отметить, что по всем этим показателям изменения между группами носили достоверный характер (p < 0,0001). Изменения со стороны максимальной скорости мочеиспускания не были клинически значимыми (р = 0,008) .

Porst et al. провели ретроспективный анализ влияния ежедневного приема тадалафила на СНМП, вызванных ДГПЖ у мужчин с ЭД, которые были сексуально активными. В рандомизированном мультицентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с параллельными группами принимал участие 581 мужчина. После скрининга пациенты проходили 4-недельный период без приема препаратов, затем 4-недельный период приема только плацебо и только после этого больным однократно и ежедневно назначались либо плацебо, либо тадалафил в дозе 2,5, 5, 10 или 20 мг в течение 12 недель. Результаты оценивались по шкале МИЭФ, по показателям Qmax и объему остаточной мочи Vres. Увеличение баллов по шкале МИЭФ после приема тадалафила в различной дозировке, относительно исходных точек, составило 5,4 (2,5 мг), 6,8 (5 мг), 7,9 (10 мг), и 8,2 (20 мг) баллов, по сравнению с приемом плацебо, после приема которого увеличение составило лишь только 2,0 балла (р < 0,001). Изменения пиковой скорости мочеиспускания и объема остаточной мочи не были клинически значимыми .

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенным McVary et al., которое включало 281 мужчину с ДГПЖ и СНМП, проявляющихся умеренной или выраженной симптоматикой, оценивался эффект от приема препарата тадалафил. Относительно проводимой терапии больные были рандомизированы на две группы. В первую группу входили пациенты, получающие тадалафил (по 5 мг в течение 6 недель, затем по 20 мг в течение 6 недель), следующую группу составили пациенты, получающие плацебо в течение 12 недель. Эффективность оценивалась по изменению показателей IPSS через 6 и 12 недель после начала лечения, а также по изменению Q . По результатам лечения и в 6, и в 12 недель после начала лечения терапия тадалафилом дала положительные результаты. Через 6 недель после лечения наблюдалось уменьшение показателей IPSS на 2,8 балла по сравнению с плацебо 1,2 балла, в то время как через 12 недель при приеме тадалафила уменьшение по шкале IPSS составило 3,8 балла против 1,7 при приеме плацебо. Анализ обструктивной симптоматики также показал положительные результаты, однако клинически значимых изменений по Q в сравнении с плацебо отмечено не было .

Roehrborn et al. в проведенном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивали результаты лечения 1058 пациентов в различной дозировке тадалафила (2,5, 5, 10, 20 мг ежедневно) за период в 12 недель. Результаты лечения оценивались по показателям шкал IPSS, QоL, Qmax. Положительная динамика отмечена при приеме тадалафила в дозе 5 мг и более. Динамика уменьшения показателей IPSS относительно назначаемой дозы тадалафила, составила: 2,5 мг на 3,9 балла (p = 0,015), 5 мг на 4,9 балла (p < 0,001), 10 мг на 5,2 балла (p <0,001) и 20 мг на 5,2 балла (p < 0,001), против уменьшения показателей IPSS при приеме плацебо на 2,3 балла. Практически все пациенты отметили улучшение качества жизни. Увеличение Q по сравнению с плацебо отмечено не было ни в одной группе. Результатом проведенного исследования стало заключение, что увеличение дозы тадалафила выше 5 мг вызывает схожие изменения СНМП .

Целью исследования, проведенного Broderick G.A. et al., было определение эффективности терапии препаратом тадалафил СНМП, вызванных ДГПЖ у мужчин с наличием или отсутствием ЭД. Критериями оценки результатов лечения являлись изменения по шкалам IPSS и Qol. Пациенты были разделены на 2 группы: с ЭД (n = 716) и без ЭД (n = 340). Через 12 недель были получены следующие результаты: у мужчин с ЭД при приеме 2,5, 5, 10, 20 мг тадалафила, отмечено уменьшение по шкале IPSS на 4,3, 4,8, 5,3, 5,6 балла соответственно, тогда как у мужчин без ЭД снижение по шкале IPSS составило 2,4, 3,2, 5,3, 5,1, 4,5 баллов. Похожие результаты были отмечены и по шкале QoL. При приеме 2,5, 5, 10, 20 мг тадалафила, у пациентов c ЭД, увеличение показателей по шкале качества жизни составило 0,6, 0,9, 0,9, 1,0, 1,1 балла соответственно, в то время как, при приеме этих же доз тадалафила у пациентов без ЭД, увеличение по шкале QoL составило 0,6, 0,7, 0,9, 0,8, 0,8 балла. По результатам данного исследования, выраженной разницы между эффектом от приема тадалафила у пациентов с ЭД и без ЭД не отмечено .

Stief et al. изучили эффективность варденафила в лечении СНМП и ЭД. Исследование включало 222 мужчин с СНМП (IPSS > 12), которые были рандомизированы на 2 группы: получающие верденафил по 10 мг или плацебо два раза в день. Возраст пациентов составил от 45 до 64 лет. Оценка результатов проводилась через 8 недель по показателям IPSS, Qmax , Vres, QoL. После лечения, уменьшение показателей IPSS составило 5,9 баллов по сравнению с плацебо 3,6 балла (p = 0,0017 и р = 0,0081 соответственно). Результаты эректильной функции и QoL также показали значительное улучшение. Изменения в пиковой скорости мочеиспускания и объема остаточной мочи были клинически незначимыми .

Таким образом, согласно проведенным исследованиям, все препараты группы иФДЭ-5 типа оказывают существенное положительное влияние на СНМП со снижением баллов по шкале IPSS, а также на эректильную функцию, что в значительной степени улучшает качество жизни данной категории пациентов.

Результатом данного обзора является демонстрация положительного влияния иФДЭ-5 типа в большей мере на ирритативную симптоматику, улучшая в большей степени показатели IPSS, и в меньшей степени пиковую скорость мочеиспускания . Остается нерешенным вопрос о патогенетическом механизме, связывающем СНМП и ЭД. Не вызывает сомнения и факт необходимости в долгосрочных научных исследованиях .

Проведенный нами обзор научных работ и публикаций позволяет сделать следующие выводы.

Изучение влияния иФДЭ-5 типа на ЭД в сочетании с СНМП, вызванных ДГПЖ, является актуальным для современной урологии.
Применение иФДЭ-5 типа позволяет заметно улучшить эректильную функцию и качество мочеиспускания по шкалам МИЭФ и IPSS/QоL, однако изменения Qmax и Vres, на фоне лечения иФДЭ-5 типа, являются клинически незначимыми и носят недостоверный характер.

Ключевые слова: ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа, симптомы нижних мочевых путей, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, эректильная дисфункция.

Keywords: phosphodiesterase-5 inhibitors, lower urinary tract symptoms, benign prostatic hyperplasia, erectile dysfunction.

Литература

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Под ред. Н.А. Лопаткина. М. Медицина. 1999. С. 7-13.
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Под ред. Н.А. Лопаткина. М. Медицина. 1997. 169 с.
Пытель Ю.А. Медикаментозная терапия гиперплазия простаты // Пленум Всероссийского общества урологов. Саратов. Медицина. 1994. С.5-19.
Ball A.J., Feneley R.C.L., Abrams P.H. The natural history of untreared prostarism // Brit. J. Urol. 1981. Vol. 53. P. 613-616.
Prospective study of men with clinical benign prostatic hyperplasia treated with alfuzosin by general practitioners: 1-year results /Lukacs B., Leplege A., Thibault P., Jardin A. // Urol. 1996. Vol. 48. P. 731-740.
Lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction: co-morbidity or typical "aging male" symptoms? Results of the "Cologne Male Survey" /Braun M.H., Sommer F., Haupt G., Mathers M.J., Reifenrath B., Engelmann U.H. // Eur Urol. 2003. Vol. 44. P. 588-594.
Ponholzer A., Madersbacher S. Lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction; links for diagnosis, management and treatment //Int. J. Impot. Res. 2007. Vol. 19. № 6. P. 544-50.
Andersson K.E. Erectile physiological and pathophysiological pathways involved in erectile dysfunction // J. Urol. 2003. Vol. 170. P. 6-14.
Andersson K.E., Wagner G. Physiology of erection // Phosiol Rev. 1995. Vol. 75. P. 191-236.
Andersson K.E., Persson K. Nitric oxide synthase and the lower urinary tract: possible implications for physiology and pathophysiology // Scand. J. Urol. Nephrol. 1995. Vol. 175. Supp l. P. 43-53.
Hedlund P. Nitric oxide/cGMP-mediated eVects in the out-Xow region of the lower urinary tractis there a basis for pharmacological targeting of cGMP? // World J. Urol. 2005. Vol. 23. P. 362-367.
Andersson K.E. LUTS treatment: future treatment options // Neurourol. Urodyn. 2007. Vol. 26. P. 928-933.
Characterization and localization of nitric oxide synthase in the human prostate / Burnett A.L., Maguire M.P., Chamness S.L., Ricker D.D., Takeda M., Lepor H., Chang T.S. // Urology. 1995. Vol. 45. P. 435-439.
Immunocytochemical distribution of nitric oxide synthases in the human prostate / Richter K., Heuer O., Ckert S., Stief C.G., Jonas U., Wolf G. // J. Urol. 2004. Vol. 171, Suppl 4. P. 347.
Distribution of nitric oxide synthase implies a regulation of circulation, smooth muscle tone, and secretory function in the human prostate by nitric oxide / Bloch W., Klotz T., Loch C., Schmidt G., Engelmann U., Addicks K. //Prostate. 1997. Vol. 33. P. 1-8.
Immunohistochemical distribution of cAMP-and cGMP-phosphodiesterase (PDE) isoenzymes in the human prostate / Uckert S., Oelke M., Stief C.G., Andersson K.E., Jonas U., Hedlund P. // Eur Urol. 2006. Vol. 49. P. 740-745.
Phosphodiesterase 5 in the female pig and human urethra: morphological and functional aspects / Werkstrom V., Svensson A., Andersson K-E., Hedlund P. // BJU Int. 2006. Vol. 98 P. 414-423.
Gillespie J.I., Markerink-van Ittersum M., de Vente J. cGMP-generating cells in the bladder wall: identification of distinct networks of interstitial cells // BJU Int. 2004. Vol. 94. P. 1114-1124.
Gillespie J.I., Markerink-van Ittersum M., de Vente J. Expression of neuronal nitric oxide synthase (nNOS) and nitric-oxide-induced changes in cGMP in the urothelial layer of the guinea pig bladder // Cell Tissue Res. 2005. Vol. 321. P. 341-351.
Gillespie J.I., Markerink-van Ittersum M., De Vente J. Endogenous nitric oxide/ cGMP signalling in the guinea pig bladder: evidence for distinct populations of sub-urothelial interstitial cells // Cell Tissue Res. 2006. Vol. 325. P. 325-332.
Eckel R.H., Grundy S.M., Zimmet P.Z. The metabolic syndrome // Lancet. 2005. Vol. 365. P. 1415-1428.
Components of the metabolic syndrome-risk factors for the development of benign prostatic hyperplasia / Hammarsten J., Hogstedt B., Holthuis N., Mellstrom D. // Prostate Cancer Prostatic Dis. 1998. Vol. 1. P. 157-162.
Hammarsten J., Hogstedt B. Clinical, anthropometric, metabolic and insulin profile of men with fast annual growth rates of benign prostatic hyperplasia //Blood Press. Vol. 8. P. 29-36.
Growth of the rat prostate gland is facilitated by the autonomic nervous system / McVary K.T., Razzaq A., Lee C., Venegas M.F., Rademaker A., McKenna K.E. // Biol. Reprod. 1994. Vol. 51. P. 99-107.
Risk factors for clinical benign prostatic hyperplasia in a community-based population of healthy aging men / Meigs J.B., Mohr B., Barry M.J., Collins M.M., McKinlay J.B. // J. Clin. Epidemiol. 2001. Vol. 54. P. 935-944.
Spontaneous hyperplasia of the ventral lobe of the prostate in aging genetically hypertensive rats./ Golomb E., Rosenzweig N., Eilam R., Abramovici A. // J. Androl. Vol. 21. P. 58-64.
An animal model to study lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction: the hyperlipidemic rat / Rahman N.U., Phonsombat S., Bochinski D., Carrion R.E., Nunes L., Lue T.F. // BJU Int. 2007. Vol. 100. P. 658-663.
Spinal and peripheral mechanisms contributing to hyperactive voiding in spontaneously hypertensive rat / Persson K., Pandita R.K., Spitsbergen J.M., Steers W.D., Tuttle J.B., Andersson K.E. // Am. J. Physiol. 1998. Vol. 275. P. 1366-1373.
Recovery of erectile function after brief aggressive anti-hypertensive therapy / Hale T.M., Okabe H., Bushfield T.L., Heaton J.P., Adams M.A. // J. Urol. 2002. Vol. 168. P. 348-354.
Autonomic nervous system overactivity in men with lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia / McVary K.T., Rademaker A., Lloyd G.L., Gann P. // J. Urol. 2005. Vol. 174. P. 1327-1433.
Human and rabbit cavernosal smooth muscle cells express Rho-kinase / Rees R.W., Ziessen T., Ralph D.J., Kell P., Moncada S., Cellek S. // Int J Impot Res. 2002. Vol. 14. P. 1-7.
Somlyo A.P., Somlyo A.V. Signal transduction by G-proteins, Rho-kinase and protein phosphatase to smooth muscle and non smooth muscle myosin II // J. Physiol. 2000. Vol. 522. P. 177-185.
Lindberg C., Nishtman D., Malmqvist U.P., Abrahamsson P.A., Andersson K.E., Hedlund P. et al. Increased expression of RhoA in prostates of spontaneously hypertensive rat // J. Urol. 2004. Vol. 171 (Suppl). P. 348.
Increased contractility of diabetic rabbit corpora smooth muscle in response to endothelin is mediated via Rho-kinase beta / Chang S., Hypolite J.A., Changolkar A., Wein A.J., Chacko S., DiSanto M.E. // Int. J. Impot. Res. 2003. Vol. 15. P. 53-62.
Activation of RhoA and inhibition of myosin phosphatase as important components in hypertension in vascular smooth muscle / Seko T., Ito M., Kureishi Y., Okamoto R., Moriki N., Onishi K. Isaka N., Hartshorne D.J., Nakano T. // Circ Res. 2003. Vol. 92. P. 411-418.
Rho-kinase inhibition improves erectile function in aging male Brown-Norway rats./ Rajasekaran M., White S., Baquir A., Wilkes N. // J. Androl. 2005. Vol. 26. P. 182-188.
Age related erectile and voiding dysfunction: the role of arterial insufficiency / Tarcan T., Azadzoi K.M., Siroky M.B., Goldstein I., Krane R.J. // Brit. J. Urol. / 1998. Vol. 82. P. 26-33.
Atherosclerosis-induced chronic ischemia causes bladder fibrosis and noncompliance in the rabbit / Azadzoi K.M., Tarcan T., Siroky M.B., Krane R.J. // J. Urol. 1999. Vol. 161. P. 1626-1635.
Chronic ischemia alters prostate structure and reactivity in rabbits / Kozlowski R., Kershen R.T., Siroky M.B., Krane R.J., Azadzoi K.M. // J. Urol. 2001. Vol. 165. P. 1019-1026.
Chronic ischemia increases prostatic smooth muscle contraction in the rabbit./ Azadzoi K.M., Babayan R.K., Kozlowski R., Siroky M.B. // J. Urol. 2003. Vol. 170. P. 659-663.
Sildenafil influences lower urinary tract symptoms / Sairam K., Kulinskaya E., McNicholas T.A., Boustead G.B., Hanbury D.C. // BJU Int. 2002. Vol. 90. P. 836-839.
Assessment of the impact of sildenafil citrate on lower urinary tract symptoms in men with erectile dysfunction / Mulhall J.P., Guhring P., Parker M., Hopps C. // J. Sex. Med. 2006. Vol. 3. P. 662-667.
Sildenafil citrate improves erectile function andprostatic hyperplasia, lowand high-grade prostatic intraepithelial neoplasia and prostatic carcinoma / McVary K.T., Monnig W., Camps J.L., Young J.M., Tseng L.J., van den Ende G. // BJU Int. 2007. Vol. 88. P. 100-103.
Sildenafil citrate improves erectile function and urinary symptoms in men with erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia: a randomized, double-blind trial / McVary K.T., Monnig W., Camps J.L. Jr., Young J.M., Tseng L.J., van den Ende G. // J. Urol. 2007. Vol. 177(3). P. 1071-7.
Effects of once-daily tadalafil on erectile function in men with erectile dysfunction and signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia / Porst H., McVary K.T., Montorsi F., Sutherland P., Elion-Mboussa A., Wolka A.M., Viktrup L. // Eur. Urol. 2009. Vol. Oct. 56 (4). P. 727-35.
Tadalafil relieves lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia / McVary K.T., Roehrborn C.G., Kaminetsky J.C., Auerbach S.M., Wachs B., Young J.M. Esler A., Sides G.D., Denes B.S. // J. Urol. 2007. Vol. 177. P. 1401-1407.
Tadalafil administered once daily for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a dose finding study / Roehrborn C.G., McVary K.T., Elion-Mboussa A., Viktrup L. // J. Urol. 2008. Vol. 180. P. 1228-1234.
Effects of tadalafil on lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia in men with or without erectile dysfunction / Broderick G.A., Brock G.B., Roehrborn C.G., Watts S.D., Elion-Mboussa A., Viktrup L. // Urology. 2010. Vol. 75 (6). P. 1452-8.
A randomized, placebo-controlled study to assess the efficacy of twice-daily vardenafil in the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia / Stief C.G., Porst H., Neuser D., Beneke M., Ulbrich E. // Eur. Urol. 2008. Vol. 53. P. 1236-1244.
Specificity of the American Urological Association Voiding Symptom Index: comparison of unselected and selected samples of both sexes / Chai T.C., Belville W.D., McGuire E.J., Nyquist L. // J. Urol. 1993. Vol. 150. P. 1710-1713.
Incidence of erectile dysfunction in men 40 to 69 years old: results from a population-based cohort study in Brazil / Moreira Jr E.D., Lbo C.F., Diament A., Nicolosi A., Glasser D.B. // Urology. 2003. Vol. 61. P. 431-436.

Attachment	Size

Total: 0
Вконтакте0
Google+0
ОК0
Facebook0