Гестагены корня. Гестагенная контрацепция: показания, преимущества, особенности

Гестагены (прогестины) относятся к группе половых гормонов. В лютеиновую фазу месячного цикла они вырабатываются в желтом теле, а во время беременности - в плаценте. Основной их функцией является подготовка организма женщины к зачатию и вынашиванию плода.

Для лечения состояний, связанных с недостаточной секрецией гестагенов, используют их синтетические производные. Лекарства выпускаются в различных формах, что делает их прием более удобным и позволяет снизить число побочных реакций.

Характеристика гестагенов

Гестагены производятся из холестерина и по своей природе являются стероидными соединениями. Основная их функция - подготовка внутренней стенки матки к имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

Главным прогестагеном в организме является прогестерон. Он способствует развитию молочных желез, увеличивает скорость основного обмена, регулирует водный баланс, стимулирует центр терморегуляции, а также является предшественником других половых гормонов и кортикостероидов - глюкокортикоидов и минералокортикоидов.

Схема синтеза стероидов в организме

При патологиях, вызванных дефицитом прогестерона, применяют лекарства, содержащие гестагены. В связи с тем что они имеют сходную структуру с другими стероидами организма, между веществами возможны перекрестные взаимодействия. Активный компонент препарата может связываться с рецепторами, чувствительными к андрогенам или кортикостероидам, и имитировать их эффекты. Часто это приводит к развитию побочных реакций.

Для характеристики прогестинов в фармакологии используют такие понятия, как андрогенная, глюкокортикоидная и минералокортикоидная активность. Они отражают степень сродства действующего вещества к рецепторам различных стероидов. Современные лекарственные средства обладают высокой избирательностью к рецепторам прогестерона, что увеличивает их эффективность и уменьшает количество нежелательных проявлений.

Классификация гестагенных препаратов описана в таблице:

Показания к назначению

Показаниями к применению прогестинов служат состояния, связанные с недостаточной выработкой прогестерона :

• нарушения менструального цикла - аменорея и дисменорея, болезненные месячные, предменструальный синдром;
• бесплодие;
• угрожающий аборт;
• привычное невынашивание на ранних сроках;
• дисфункциональные маточные кровотечения;
• эндометриоз;
• миома матки.

Также их используют в следующих случаях:

• для профилактики гиперплазии эндометрия у женщин в климаксе (на фоне заместительной терапии эстрогенами);
• с целью контрацепции;
• для проведения прогестероновой и циклической проб при выяснении причины задержки месячных.

Побочные реакции

Нежелательные реакции, возникающие при приеме гестагенов, могут быть связаны с их андрогенной, глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью. К ним относятся:

• задержка жидкости в организме;
• появление периферических отеков;
• набор массы тела;
• боли в молочных железах;
• рост волос на лице;
• угревая сыпь;
• нарушение углеводного и жирового обмена.

Как правило, гестагенные препараты имеют минимальные эффекты, свойственные кортикостероидам. Для уменьшения побочных реакций используют формы для местного применения, комбинируют прогестины с эстрогенами.

В последнее время синтезированы новые молекулы, которые обладают высокой селективностью к прогестероновым рецепторам, что позволяет уменьшить дозу препарата. Некоторые вещества имеют дополнительные преимущества и способны оказывать антиандрогенное и антиминералокортикоидное действие.

Гестагенные препараты и их свойства

Синтетические гестагены широко применяются в гинекологии. Они выпускаются в чистом виде, а также в составе комбинированных средств для контрацепции и заместительной терапии. Существуют формы для местного применения, приема внутрь и парентерального введения - подкожного, внутриматочного и внутримышечного.

Список прогестинов, обладающих гестагенным действием:

Прогестиновые контрацептивы:

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК ) :

Группа лекарств	Вид гестагена	Форма выпуска
Низкодозированные монофазные средства	Диеногест - Жанин	Драже
	Ципротерона ацетат- Диане-35
	Дезогестрел - Регулон, Марвелон	Таблетки
	Левоноргестрел - Ригевидон, Микрогинон, Минизистон
	Гестоден - Фемоден
	Хлормадинона ацетат - Белара
	Дроспиренон - Ярина
Микродозированные монофазные средства	Дезогестрел - Мерсилон, Новинет	Таблетки
	Дросперинон - Джес
	Гестоден - Логест
Трехфазные препараты	Левоноргестрел - Триквилар, Трирегол, Тризистон	Таблетки
	Дезогестрел - Три-Мерси
КОК, содержащие аналоги эстрадиола	Номегэстрола ацетат - Зоэли	Таблетки
	Диеногест - Клайра
Местные формы	Этоногестрел - НоваРинг	Влагалищная рилизинговая система
	Норэлгестромин - Евра	Пластырь

Препараты для заместительной гормональной терапии :

Группа лекарств	Вид гестагена	Форма выпуска
Средства для циклического приема	Левоноргестрел - Климонорм	Драже
	Ципротерона ацетат - Климен
	Норгестрел - Цикло-Прогинова
	Медроксипрогестерона ацетат - Дивина, Дивисек	Таблетки
	Норэтистерона ацетат - Трисиквест
	Дидрогестерон - Фемостон 2/10, Фемостон 1/10
Средства для непрерывного приема	Норэтистерона ацетат - Клиогест	Таблетки
	Диеногест - Климодиен
	Медроксипрогестерона ацетат - Индивина 1/2,5; 1/5; 2/5
	Дидрогестерон - Фемостон 1/5
	Дроспиренон - Анжелик

Лекарства, содержащие прогестины

Действующее вещество таких препаратов, как Утрожестан, Прожестожель, Прогестерон является аналогом прогестерона человека. Оно оказывает на организм такой же эффект, что и натуральный гормон.

При использовании данных лекарств возможно развитие нежелательных реакций, связанных с механизмом действия стероида.

Дидрогестерон, входящий в состав Дюфастона и комбинированного средства Фемостон 1/5; 2/10; 1/10, отличается от молекулы прогестерона одной дополнительной связью. За счет нее вещество обладает способностью сильнее связываться с чувствительными к гормону рецепторами. Это делает препарат более эффективным и дает возможность использовать меньшие дозы, что приводит к снижению побочных явлений.

Норэтистерон (Норколут) - производное тестостерона. В больших дозах обладает андрогенной активностью, что может сопровождаться развитием акне, набором веса, ростом волос на лице. Лекарство используют для коррекции нарушений менструационного цикла и в лечении периодических болей в молочных железах.

Прогестиновые контрацептивы

Данная группа препаратов назначается с целью контрацепции при противопоказаниях к КОК:

Мини-пили (Экслютон, Микролют) применяются только у кормящих матерей, поскольку обладают низкой эффективностью. Дезогестрел, входящий в состав средства Чарозетта, более селективен и подавляет овуляцию на 99%, что сопоставимо с действием КОК. Андрогенная активность у этого гестагена отсутствует. Препарат не влияет на количество и качество грудного молока. На фоне его приема не наблюдается негативного влияния на развитие ребенка.

Депо-Провера (медроксипрогестерон) вводится внутримышечно 1 раз в 3 месяца. Существенные недостатки лекарства - длительные кровянистые выделения после его инъекции и возможность развития вторичной аменореи.

Парентеральное средство Импланон НКСТ представляет собой имплантат для подкожного применения. Он обладает минимальными побочными эффектами и высокой степенью защиты от нежелательной беременности.

Внутриматочная рилизинговая система Мирена содержит левоноргестрел и рассчитана на 5 лет. Из-за особенностей формы выпуска нежелательные реакции, связанные с андрогенной и минералокортикоидной активностью действующего вещества, не наблюдаются. Часто средство используют для предупреждения гиперпластических изменений в эндометрии у женщин старше 35 лет.

Прогестины Постинор (левоноргестрел) и Мифепристон показаны для экстренной контрацепции.

Комбинированные средства

В состав комбинированных препаратов входят различные виды гестагенов. Современные синтетические прогестины - дезогестрел (Мерсилон, Марвелон, Три-Мерси), гестоден (Логест, Фемоден), диеногест (Жанин, Климодиен) - не имеют глюкокортикоидных и андрогенных эффектов.

Ряд гестагенов оказывают антиандрогенный эффект - уменьшают кожные проявления избытка мужских половых гормонов. Их используют для лечения акне, гирсутизма и себореи. К ним относятся:

• дроспиренон;
• ципротерона ацетат (Диане-35, Андрокур);
• диеногест.

Дроспиренон, входящий в состав таблеток Джес, Анжелик, Ярина, помимо антиандрогенного действия обладает антиминералокортикоидной активностью. Его прием препятствует задержке жидкости и натрия в организме. В результате исчезают отеки, снижается уровень артериального давления, не происходит набора веса и нагрубания молочных желез.

Влагалищный комбинированный контрацептив НоваРинг выпускается в виде кольца. Он содержит производное дезогестрела - этоногестрел. Его преимущества - удобный прием (1 раз в месяц), минимальные дозы действующих веществ, отсутствие системного влияния. К формам для местного применения также относится пластырь Евра, который наклеивают на кожу 1 раз в неделю.

Для женщин в климактерическом периоде показаны комбинированные препараты с минимальными дозировками эстрогена и гестагена. При миомах небольших размеров, полипах или гиперплазии эндометрия назначают лекарства с левоноргестрелом (Климонорм, Мирена). Они не влияют на рост миоматозного узла, а внутренняя оболочка матки на фоне их приема атрофируется.

Гормональный фон организма определяет состояние женщины. Даже незначительные сбои могут стать причиной нестабильности менструаций, невозможности зачать, невынашивания плода, развития патологий. В реализации репродуктивной функции особую роль играют гестагены или прогестины.

Что представляют собой синтетические гестагены?

Женский организм - механизм, в котором стероидные гормоны взаимодействуют между собой. При нарушении функционирования одного элемента, неправильной выработке желтым телом, половыми железами элементов происходит сбой всей системы. Важным компонентом выступают гормоны. Гормональный дисбаланс в разных фазах цикла сказывается на самочувствии, психоэмоциональном состоянии. Нарушения могут спровоцировать замирание плода, невозможность забеременеть и выносить плод. Последнее возможно при недостатке гестагена или прогестина. В таком случае врачи назначают синтетические гестагены.

Норма гормона в крови зависит от фазы цикла: в фолликулярную - 0,32-2,23 нмоль/л, в овуляторную - 0,48 -9,41 нмоль/л, в лютеиновую - 6,99-56,63 нмоль/л.

Сбалансированный гормональный фон помогает женщине реализовать детородную функцию. Даже незначительные отклонения от нормы могут привести к бесплодию.

Природные гестагены - вид стероидных гормонов, аналоги прогестеронов, которые синтезируются желтым телом яичников, надпочечниками и плацентой. Они продуцируются в малом количестве в фолликулярную фазу. В начале овуляции уровень половых гормонов повышается. Благодаря раскрытию фолликула на яичнике происходит выпуск яйцеклетки. Потом он преобразовывается в желтое тело и приступает к выработке прогестинов. Высокий гестаген указывает на то, что организму необходимо подготавливаться к наступлению беременности.

Особенности синтетических производных

При недостаточно секреции естественного компонента в организме врачи назначают синтетические гестагены. Они производятся в разных формах, что обеспечивает удобство приема и снижение побочных эффектов. Синтетические прогестины изготавливаются из холестерина и по своей структуре являются стероидными соединениями. Активный компонент препаратов может связываться с различными рецепторами, чувствительными к андрогенам или кортикостероидам. Это производные 19-нортестостерона и 17-гидроксипрогестерона, гибридные. Гестаген отличается способностью блокировать процесс овуляции, поэтому отличается контрацептивным эффектом, входит в состав препаратов заместительной гормональной терапии.

Прием синтетических гестагенов: роль гормонов

Гормоны играют ключевую роль в возможности забеременеть. Гестагены - гормоны беременности, ведь они отвечают за подготовку организма к вынашиванию плода.

Синтетическое производное, как и природные половые гормоны, считают гормоном беременности. Содержащие гестаген препараты способствуют подготовке внутреннего слоя матки к имплантации после оплодотворения яйцеклетки, помогают выносить плод. Он выполняет такие функции:

• влияет на правильное формирование и развитие молочных желез, образование вторичных половых признаков;
• воздействует на эндометрий на клеточном уровне, предупреждает появление железистых доброкачественных новообразований, гиперплазии эндометрия;
• обеспечивает секреторную трансформацию эндометрия, тормозит вызванную эстрогенами пролиферацию слизистой, стимулирует секрецию эндометриальными железами богатой гликогеном слизи;
• подготавливает слизистую к имплантации яйцеклетки путем разрыхления стромы;
• способствует развитию мышечного слоя матки, подготавливает молочные железы к лактации;
• стимулирует обменные процессы в организме.

За сутки в организме синтезируется до 25 мг прогестерона.

Применение прогестинов помогает нормализовать рост клеток эндометрия, снижает риск развития опухолей молочной железы.

Влияние синтетических гестагенов на организм женщины

Аналоги гестагенов оказывают воздействие как на репродуктивные органы при беременности, так и на:

• функционирование ЖКТ - производят расслабляющее действие на мышцы кишечника; желудок увеличивается в размерах, поэтому пища задерживает в нем, это способствует улучшению всасывания полезных компонентов при беременности; если женщина не в положении, а норма гестагенов увеличена, это приводит к набору лишнего веса;
• массу тела - во 2-м триместре организму требуется большое количество гестагенов, чтобы обеспечить необходимый слой стенок матки для защиты плода; повышение их уровня приводит к набору веса, что позволяет выносить плод без проблем;
• кости - от того, какие компоненты преобладают в момент развития плода, зависит формирование скелета.

Синтетические гестагены и их влияние на ХГЧ во время беременности

Синтетические гестагены оказывают влияние на выработку ХГЧ. Его недостаток, как и переизбыток, может спровоцировать отклонения в развитии плода.

При возникновении беременности активность желтого тела на ранней стадии образования эмбриона поддерживает трофобласт, который продуцирует хорионический гонадотропин человека. Под действием ХГЧ желтое тело синтезирует необходимое количество прогестерона, чтобы предотвратить отторжение эндометрия. Если его уровня недостаточно, оно может произойти спустя 10-12 суток после овуляции.

Концентрация гестагенов в крови отличается на разных неделях вынашивания плода. Нормой является 8,9-468,4 нмоль/л в 1 триместр, 71,5- 303,1 нмоль/л во 2 триместр, 88,7-771,5 нмоль/л. Превышение уровня может указывать на развитие патологий у ребенка, синдром Дауна.

Благодаря воздействию прогестерона не наступает следующая менструация, не некротизируется эндометрий. На протяжении 8-10 недель хорион стимулирует выработку большого количества ХГЧ. С 10 недели продуцировать прогестерон начинает плацента. Чтобы устранить угрозу выкидыша на I триместре, обеспечить вынашивание плода при низком уровне гормона, назначают синтетические препараты. Однако неприродные гестагены могут спровоцировать повышение уровня ХГЧ на 12 или 16 неделях, поэтому принимать их необходимо только под наблюдением врача.

[показать]

ЭКСЛЮТОН
Информация для женщин
Из Голландии - с любовью!

Что такое Экслютон?

Экслютон, который рекомендовал Вам Ваш доктор - это современный противозачаточный препарат, содержащий небольшое количество аналога женского полового гормона прогестерона - 0,5 мг линестренола (мини-пилли или оральный контрацептив, содержащий только прогестагены - ОКП). Все таблетки, содержащиеся в упаковке Экслютона, одинаковы по своему составу. Экслютон сделан для Вас в Голландии, где он был разработан и выпускается с 1972 года.

Экслютон отличается от других противозачаточных таблеток тем, что не содержит гормонов-эстрогенов и должен приниматься ежедневно без перерывов.

Прежде чем Вы начнете прием Экслютона, мы хотим, чтобы Вы внимательно прочитали подготовленную нами информацию.

Для получения ответов на Ваши дополнительные вопросы мы настоятельно рекомендуем Вам обратиться к Вашему доктору.

Что такое гормоны и как они регулируют менструальный цикл?

Гормоны - это биологически активные химические вещества, которые вырабатываются в организме железами внутренней секреции, и регулируют деятельность внутренних органов.

Менструальный цикл женщины регулируется двумя гормонами, которые вырабатываются яичниками - эстрогеном и прогестероном. Средняя продолжительность менструального цикла составляет приблизительно 28 дней. В первые 14 дней цикла под влиянием эстрогена растет фолликул (пузырек), в котором созревает яйцеклетка, а в матке в это же время происходит рост внутренней оболочки. В середине менструального цикла (13-14 дней) происходит овуляция, т.е. процесс выхода яйцеклетки из яичника. При этом фолликул лопается, и на его месте образуется так называемое "желтое тело", которое вырабатывает прогестерон, необходимый для подготовки эндометрия к имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

Оплодотворенная сперматозоидом яйцеклетка через маточную трубу попадает в полость матки и прикрепляется к уже готовой для ее приема внутренней оболочке матки.

Если оплодотворения не произошло, яйцеклетка в матке рассасывается, "желтое тело" в яичнике подвергается обратному развитию, внутренняя оболочка матки отслаивается, в результате чего происходит ежемесячное кровотечение, называемое менструацией, и начинается новый менструальный цикл.

В случае оплодотворения яйцеклетки и наступления беременности, сначала яичники и "желтое тело", а затем и плодное место (плацента) в матке вырабатывают в большом количестве гормоны (прогестерон, эстроген и другие), которые подавляют овуляцию и "выключают" менструальный цикл на весь срок беременности. После окончания беременности яичники снова начинают циклическую выработку прогестерона и эстрогена и менструальные циклы возобновляются.

Как действует Экслютон?

Вязкость слизи в шеечном канале матки увеличивается, что препятствует проникновению сперматозоидов в полость матки. Это основной контрацептивный эффект Экслютона. Одновременно с этим во внутренней оболочке матки происходят изменения, неблагоприятные для прикрепления оплодотворенной яйцеклетки (если оплодотворение все же произошло). В дополнение к этому, на фоне приема Экслютона в большинстве циклов подавляется овуляция, а также снижается функция желтого тела.

Сочетание всех этих механизмов обеспечивает надежный противозачаточный эффект при условии строгого соблюдения режима приема.

Не вредно ли принимать противозачаточные таблетки?

Состояние беременности, родов и кормления грудью сопровождается отсутствием овуляций и менструального цикла, и этот естественный процесс регулируется теми же самыми гормонами Вашего организма, которые в виде их аналогов содержаться в противозачаточных таблетках. Однако, беременность не всегда бывает желанной, и в этом случае Экслютон надежно защищает Вас от нее и от аборта.

Кто может принимать Экслютон?

Любая женщина, желающая использовать противозачаточные таблетки с целью предохранения от нежелательной беременности и не имеющая медицинских противопоказаний к их приему.

• для женщин кормящих грудью, поскольку Экслютон не влияет на качество и количество грудного молока;
• женщинам, для которых прием эстрогенов нежелателен по любым причинам.

Если Вы кормите грудью?

Возможно ли наступление беременности в период грудного вскармливания?

Очень трудно точно предсказать время возобновления овуляций после родов у женщин, кормящих грудью. Если ребенок находится полностью на грудном вскармливании, и у женщины не возобновились менструации, то, вероятно, она будет защищена от нежелательной беременности в течение первых 6 месяцев после родов. Однако у некоторых женщин овуляции происходят и до возобновления менструаций и они рискуют забеременеть, даже не зная об этом.

Другие женщины, наряду с грудным вскармливанием, пользуются различными смесями для дополнительного питания - в этом случае также нельзя считать, что женщина надежно защищена от нежеланной беременности. Таким образом, грудное вскармливание, будучи весьма желательным и полезным источником питания малыша, не может считаться достаточно эффективным методом предохранения от нежелательной беременности. Поэтому, в период кормления грудью необходимо применять дополнительно надежные методы предохранения от беременности, которые не будут влиять на качество и количество молока и не отразятся на развитии ребенка. Одним из таких методов являются противозачаточные таблетки, содержащие только прогестагенный компонент (мини-пилли) и в частности Экслютон.

Как принимать Экслютон?

Все таблетки в упаковке Экслютона одинаковы по дозировке и составу и содержат только один гормон - линестренол (прогестаген). Упаковка Экслютона содержит 28 таблеток белого цвета. Против каждой таблетки указан соответствующий приему день недели. Принимать таблетки следует строго в одно и то же время суток, проглатывая целиком и запивая небольшим количеством воды. Каждый раз начиная новую пачку Экслютона, принимайте первую таблетку из верхнего ряда упаковки. Следуя за направлением стрелку, продолжайте принимать Экслютон по одной таблетки в каждый соответствующий день недели до окончания таблеток в упаковке. Так Вам легко будет себя проверить, не забыли ли Вы принять очередную таблетку, так как день недели, в который данная таблетка должна быть принята - ясно обозначен.

Если в упаковке закончились все таблетки, Вы на следующий день, без перерыва и не дожидаясь начала прихода очередной менструации, начинаете прием таблеток из новой упаковки Экслютона. Принимайте таблетки из второй пачки (и из каждой последующей) таким же образом как из первой. Никогда не пропускайте прием.

Как правильно начать прием Экслютона?

Если Вы не принимаете противозачаточные таблетки в настоящее время и:

1. Ваша менструаиия еше не началась дождитесь начала очередной менструации используя до этого в качестве контрацептивных средств барьерные методы. В первый день менструации, примите первую таблетку Экслютона. Например, если у Вас началась менструация в среду, примите таблетку из ячейки, обозначенной "СР" (среда), из верхнего ряда упаковки. Дапее продолжайте прием так как это описано в разделе "Как принимать Экслютон ". Если менструация не началась, проконсультируйтесъ у своего врача, чтобы быть уверенным в том, что Вы не беременны. Не начинайте прием Экслютона пока результаты теста на беременность не будут известны. В это время используйте барьерные методы.
2. менструация началась в течение последних 5 дней Сразу начинайте прием таблеток и используйте дополнительно барьерные методы предохранения в течение первых 7 дней приема.
3. прошло больше чем 5 дней с момента начала менструации Дождитесь начала следующей менструации до того как начать прием Экслютона. До этого используйте барьерные методы.

Если Вы принимаете другие противозачаточные таблетки в настоящее впемя и решили сменить их на Экслютон :

Переход на Экслютон с противозачаточного препарата, содержащего 21-22 таблетки в упаковке	Закончите принимать все таблетки из старой упаковки. Первую таблетку Экслютона Вам следует принять на следующий день после приема предшествующего препарата без перерыва. Вне зависимости от времени начала и характера менструации продолжайте прием Экслютона ежедневно по одной таблетке, так как описано в разделе "Как принимать Экслютон ".
Переход на Экслютон с комбинированного противозачаточного препарата, содержащего в упаковке 28 таблеток	Первую таблетку Экслютона Вам следует принять на следующий день после приема последней активной (21) таблетки из предыдущей пачки. Оставшиеся в старой упаковке таблетки следует выбросить. Вне зависимости от времени начала и характера менструации продолжайте прием Экслютона ежедневно по одной таблетке, так как описано в разделе "Как принимать Экслютон". Прибегать к дополнительным мерам предохранения от беременности не нужно.
Переход на Экслютон с противозачаточных таблеток, содержащих только прогестагенный компонент (мини-пилли)	Если вы принимаете мини-пилли, Вы можете прекратить их прием в любой момент и на следующий день без перерыва начать прием Экслютона ежедневно по одной таблетке, так как описано в разделе "Как принимать Экслютон ". Прибегать к дополнительным мерам предохранения от беременности не нужно.

Когда начинать прием Экслютона после рождения ребенка?

Если Вы не кормите ребенка грудью, врач может посоветовать Вам начать принимать Экслютон уже на 21-28 й день после родов. В этом случае следует прибегнуть к дополнительным мерам предохранения от беременности в первые 7 дней приема. Если Вы планируете начать прием Экслютона позднее чем 28 дней после беременности, то возникают два варианта:

• дождитесь первого дня первой менструации, используя до этого барьерные методы контрацепции и затем начните прием Экслютона как обычно;
• в начале следует исключить беременность; после этого женщина начинает прием Экслютона сразу используя дополнительные меры предохранения от беременности в течение первых 7 дней приема.

Когда начинать прием Экслютона после искусственного аборта на раннем сроке беременности?

День, когда был произведен аборт, следует считать 1-ым днем приема Экслютона. В этом случае Вы будете полностью гарантированы от наступления беременности и не будет необходимости прибегать к дополнительным мерам контрацепции.

Когда начинать прием Экслютона после искусственного аборта на позднем сроке беременности или выкидыша?

Так как обстоятельства этих событий (и соответственно дальнейшие инструкции) будут разными у разных женщин, то Вам лучше всего последовать совету Вашего лечащего врача.

Что значит принимать регулярно?

Очень важно не опаздывать с приемом таблетки, тем более не пропускать прием вовсе, так как это приведет к снижению контрацептивного действия таблеток. Вам следует принимать одну таблетку в одно и то же время каждый день. Лучше всего это делать во время ужина.

Что делать, если Вы забыли вовремя принять таблетку?

Если Вы опоздали с приемом таблетки не более, чем на 3 часа. Примите ее, как только вспомните об этом. Последующие таблетки принимайте как обычно. При необходимости посоветуйтесь со своим доктором.

Если Вы опоздали с приемом таблетки более чем на 3 часа. Примите ее, как только вспомните об этом. Последующие таблетки принимайте как обычно. Однако, в этом случае, необходимы дополнительные меры предосторожности (например, использование презерватива партнером) в течение следующих 7 дней, т.к. противозачаточное действие таблетки может снизиться. При несоблюдении этих правил следует обратиться к врачу за "аварийной контрацепцией", например если пропущено 2 или более таблеток.

В каких случаях может снижаться эффективность противозачаточных таблеток?

Прежде всего, конечно, если Вы будете принимать их нерегулярно, пропуская таблетки или опаздывая с их приемом. Кроме того, в случае желудочно-кишечного расстройства (рвота и/или понос) таблетка может быть недостаточно усвоена организмом.

Одновременный прием некоторых лекарств (например антибиотиков, барбитуратов, фенитоина) также может снизить эффективность таблетки.

Дополнительные меры предохранения от беременности в течение следующих 7 дней необходимы в следующих случаях:

• опоздание с приемом таблетки больше чем на 3 часа;
• пропущен прием очередной таблетки;
• рвота ранее чем через 3 часа после приема таблетки;
• понос (дополнительные меры предосторожности в течение 7 дней после окончания данного состояния).

Во всех этих случаях, а также если Вы принимаете какое-либо лекарство Вам необходимо проконсультироваться с Вашим врачом.

Как Экслютон влияет на менструации?

У большинства женщин при приеме противозачаточных таблеток, содержащих только прогестаген, сохраняется прежний характер менструаций и длительность менструального цикла. В течение нескольких первых месяцев, пока Ваш организм привыкает к приему таблеток, могут появиться кровяные выделения в период между менструациями. Как правило, это незначительные скудные кровяные выделения, а иногда и более обильные по типу менструального кровотечения. Если Вы правильно и регулярно принимаете таблетки, оснований для беспокойства нет, поскольку эти кровяные выделения не причинят никакого вреда Вашему здоровью и, скорее всего, исчезнут самостоятельно без лечения через некоторое время. Прекращать прием таблеток или увеличивать дозу в любом случае не следует. При правильном приеме таблеток возникновение этих кровяных выделений не означает, что препарат Вам не подходит или нарушено его противозачаточное действие. Основная причина этих кровяных выделений в том, что Ваш организм адаптируется к Экслютону, поэтому не следует прекращать прием таблеток или менять один препарат на другой, не посоветовавшись с врачом. Точно также, как Вы продолжаете принимать таблетки во время своей нормальной менструации, продолжайте их прием и во время "менструации", начавшейся в необычное время. На фоне приема препарата менструальный цикл может стать несколько короче или, наоборот, длиннее. Не волнуйтесь, это не опасно для Вашего здоровья. Однако, если эти "несвоевременные" кровотечения слишком обильные или длительные, Вы должны сообщить об этом своему врачу.

В некоторых редких случаях, во время приема таблеток менструации могут периодически отсутствовать. Если Вы принимали таблетки регулярно и правильно, то скорее всего, Вы не забеременели и можете продолжать прием препарата. Тем не менее, если менструация не началась, Вам следует проконсультироваться у своего врача, чтобы исключить возможность беременности. Не прекращайте прием Экслютона, не посоветовавшись с врачом!

Как долго можно принимать противозачаточные таблетки?

Если у Вас нет противопоказаний к приему "мини-пилли", о которых должно быть известно Вашему врачу, таблетки можно принимать столько, сколько Вы хотите предохраняться от беременности. Возраст сам по себе не является ограничением для приема противозачаточных таблеток. Не существует также доказательств того, что длительность непрерывного приема таблеток каким-либо образом влияет на способность к зачатию в будущем или отражается на потомстве.

Если Вы хотите закончить прием Экслютона

Вы можете прекратить прием Экслютона в любое время.

Если Вы не хотите забеременеть - используйте другие надежные методы контрацепции после окончания приема. Посоветуйтесь по этому поводу с доктором.

Возможные побочные эффекты

Благодаря тому, что содержание гормональных компонентов в Экслютоне незначительно, побочные эффекты встречаются довольно редко. В самые первые циклы приема препарата некоторые женщины могут отмечать небольшую тошноту и повышенную чувствительность молочных желез, изредка - головные боли и частые смены настроения. Эти проявления не означают, что Экслютон Вам не подходит: они исчезнут самостоятельно, без лечения, в течение ближайших циклов приема препарата. Экслютон также не оказывает никакого влияния на массу тела. Незначительная прибавка в весе, которую изредка замечают женщины в начале приема противозачаточных таблеток, как правило, связана с временным повышением аппетита и легко корректируется диетой.

Наблюдение врачом

Прежде, чем начать прием любых противозачаточных таблеток, Вам необходимо проконсультироваться у Вашего доктора, который будет в дальнейшем регулярно наблюдать Вас в период приема препарата. Периодические профилактические осмотры врачом необходимы любой женщине, независимо от того, принимает она таблетки или нет.

Если Вы принимаете противозачаточные таблетки, Вам следует незамедлительно обратиться за медицинской консультацией в следующих случаях:

1. Если у Вас возникла внезапная острая головная боль, боли за грудиной и/или затрудненное дыхание, боли в икроножных мышцах (ногах), нарушение зрения или другие внезапно возникшие жалобы, которых у Вас раньше никогда не было.
2. Если Вас беспокоит упорная сильная рвота или расстройство кишечника (понос).
3. Если Вам назначили какое-либо лекарство.
4. Если у Вас не началась очередная менструация.
5. Если Вы хотите применять какой-либо другой метод предохранения от беременности

И последнее, но не менее важное:

1. Любой доктор, к которому Вы обратитесь, должен знать, что Вы принимаете противозачаточные таблетки.
2. Храните упаковки препарата в прохладном темном месте, но не в холодильнике.

Храните таблетки в недоступном для детей месте.

Экслютена

Гестагены относятся к категории стероидных гормонов. Ученые давно изучили их влияние на женский организм, научились получать их синтетические аналоги. Их используют в оральных контрацептивах, эффективно защищая от нежелательной беременности. За долгие годы были синтезированы гестагены нескольких поколений, отличающиеся безопасностью.

Синтетические гестагены: что это такое?

Синтетические гестагены - это вещества, полученные искусственным путем. По своему действию на женский организм они идентичны натуральному стероидному гормону прогестерону. Его повышенное количество способно блокировать действие эстрогенов, препятствуя созреванию яйцеклетки. Это свойство успешно применяется при изготовлении оральных контрацептивов.

Прогестерон является важным половым гормоном, который в организме женщины взаимосвязан с эстрогенами.

Синтетические гестагены используют в оральных контрацептивах.

Кроме контрацептивного действия, гестагены имеют лечебные свойства. К ним можно отнести:

• уменьшение вероятности развития онкологических заболеваний матки, груди;
• в 2-3 раза снижается риск развития воспалительных процессов органов малого таза;
• имеет положительный эффект при лечении нейроэндокринных отклонений;
• является эффективной профилактикой железодефицитной анемии, ревматоидного артрита;
• защищает яичники, матку от появления новообразований, развития эндометриоза и прочих заболеваний.

Гестагены: классификация и особенности

Синтетические гестагены - препараты, которые в медицинской практике используются более 50 лет. Ученые не останавливаются в их усовершенствовании, что позволяет создавать более безопасные средства контрацепции. Их классифицируют по ряду признаков.

По составу

Оральные контрацептивы делятся на 2 группы в зависимости от их состава. К первой относятся чистые гестагены (мини-пили). Их принимают без перерывов каждый день, начиная с первого дня менструального цикла. Они поддерживают определенный уровень прогестерона, не допуская передозировки.

Вторая группа имеет в составе эстрогены, поэтому их называют комбинированными оральными контрацептивами. В КОК гестагены содержатся в постоянном количестве. В зависимости от количества эстрогенсодержащих веществ, препараты бывают высоко-, низко- и микродозированными.

Наибольшее распространение получили именно комбинированные ОК. Современный фармрынок предлагает большой выбор препаратов.

По виду входящего прогестагена

Синтетический прогестерон получили достаточно давно, но ученые постоянно синтезируют новые, более эффективные и безопасные вещества. Существуют следующие поколения гестагенов:

• Гестагены 1 поколения. К ним относятся средства на основе норэтинодрела, норэтиндрона ацетата.
• 2 поколение гестагенов основано на использовании левоноргестрела, норэтистерона, норгестрела, линестерола, этинодиола.
• Гестагены 3 поколения содержат гестоден, дезогестрел, норгестимат, дроспиренон, диеногест.

Классифицировать гестагены можно по нескольким признакам.

Виды гестагенов 1 поколения

Препараты 1 поколения - это средства, разработанные на заре выпуска ОК. В их состав входили гормональные вещества, имеющие большие дозы гормонов, вызывающие большое число осложнений и побочных действий.

Экспериментальным путем выяснили, что вред от них (развитие тромбоэмболии, повышение артериального давления и другое) намного выше пользы. По этой причине продолжили научные разработки, синтезируя новые поколения гестагенов.

Виды гестагенов в составе ОК 2 поколения

Первые оральные контрацептивы 2 поколения начали производить в США в 80-х годах. В их состав вошел первый полностью синтетический гестаген левоноргестрел. Он имел высокую биологическую активность, достигающую 100%.

Особенностью вещества является возможность в высоких концентрациях оказывать действия разного направления. Это позволяло приблизить количество стероидных гормонов к уровню как во время менструации, подавая организму соответствующие сигналы.

Недостатком таких препаратов являлась необходимость использовать высокие дозы действующего вещества, чтобы добиться желаемого результата. В противном случае эффект полностью отсутствовал.

Современные гормональные противозачаточные средства

Гестагены последнего поколения - это вещества, синтезированные с целью уменьшить негативные последствия и побочные действия, которые были свойственны препаратам 2 поколения. В их основе синтетические гормоны норстероидного класса. Попадая в организм, уже в кишечнике и печени они трансформируются в левоноргестрел, обладая практически 100% биоэффективностью.

Перед назначением препарата нового поколения врач проведет необходимые обследования, чтобы рекомендовать лучший вариант.

Также к этой группе относятся препараты на основе активного гестагена. Он позволил эффективно применять альтернативные методы поступления вещества в кровь. К ним относят влагалищные спирали и кольца, пластыри, мази и др. Такие ОК оказывают щадящее действие на организм, снижая количество и тяжесть побочных действий. При этом желательно использовать метаболически нейтральные гестагены (не изменяющие липидный обмен)

П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский
Российский государственный медицинский университет, Москва

Согласно современным представлениям, к гестагенам (лат. gesto - носить, быть беременной + греч. genes - порождающий, производящий) относят группу природных гормонов и их синтетических аналогов, обладающих биологической активностью прогестерона. История открытия гестагенов включает проведенные более ста лет назад эксперименты по удалению или деструкции яичников, приводившие к атрофии матки, прерыванию беременности или потере половых функций у животных, а также по их восстановлению с помощью трансплантации яичников или введения их экстрактов. G.W. Corner и W.M. Allen (1929) выделили из желтого тела яичников млекопитающих стероид, названный прогестероном, благодаря которому реализуется физиологическая регуляция функции матки. В последующем было синтезировано большое число его аналогов и изучена их способность влиять на матку, яичники и молочные железы, а также на другие органы и системы. В процессе изучения механизмов действия гестагенов (прогестинов) были получены данные о характере их влияния на созревание и выход яйцеклетки, имплантацию оплодотворенной яйцеклетки, поддержание и сохранение беременности, развитие лобулярно-альвеолярного аппарата молочной железы, на центральную регуляцию секреции гонадотропинов и полового поведения. На основании этих исследований были разработаны различные гестагенные препараты, предназначенные не только для гормонозаместительной терапии (ГЗТ) при дефиците эндогенного прогестерона, но и лечения нарушений менструального цикла, дисменореи, меноррагии, гормонозависимых опухолей, а также предупреждения нежелательной беременности .

Функции прогестерона

Прогестерон - естественный стероидный гормон желтого тела, плаценты и коры надпочечников. В период половой зрелости при нормальной функции яичников прогестерон поступает в организм женщины во второй фазе менстурального цикла (яичниковый цикл), когда после овуляции формируется желтое тело. По мере нарастания функциональной активности желтого тела выработка им прогестерона увеличивается, а к концу менструального цикла, в связи с обратным развитием желтого тела, снижается. Это способствует периодическому отторжению слизистой оболочки матки (эндометрий). Наступление беременности, сопровождающееся сохранением функциональной активности желтого тела, характеризуется постепенно повышающейся выработкой прогестерона. Начиная с 4 месяца беременности, местом образования прогестерона становится плацента, из которой он поступает в организм женщины в возрастающих количествах, и лишь незадолго до родов высвобождение его снижается.

Прогестерон выполняет в организме следующие функции:

• способствует преобразованию эндометрия из состояния пролиферации в состояние секреции;
• инициирует отторжение эндометрия или переход в "предбеременное" состояние;
• противодействует повышению пролиферации эндометрия в присутствии эстрогенов, вызывая обратное развитие его аденоматозной гиперплазии;
• усиливает превращение эстрадиола в эстрон и эстриол;
• расслабляет маточную мускулатуру, увеличивая потенциал покоя миометрия;
• уменьшает сократимость маточных труб;
• увеличивает вязкость цервикальной слизи;
• стимулирует выделение лютеинизирующего гормона (ЛГ) в малых дозах и угнетает в больших;
• способствует освобождению из гипофиза фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).

Основное физиологическое действие прогестерона в женском организме проявляется только в половозрелом возрасте. Он обеспечивает сохранение беременности (нарушает переход возбуждения от одного мышечного волокна к другому и тормозит сократительную активность матки), создает необходимые условия для развития плодного яйца, стимулирует развитие концевых элементов молочных желез.

При избыточном количестве эстрогенов прогестерон уменьшает чувствительность матки к ацетилхолину, адреналину, эстрогенам, усиливает трофические процессы в маточных трубах, стимулирует рост и развитие железистой ткани молочных желез, способствуют подготовке их к лактации в послеродовом периоде.

В разные периоды жизни женщины прогестерон оказывает неодинаковое действие на репродуктивную систему, поскольку количество гестагенных рецепторов зависит от уровня эстрогенов, который также подвержен возрастным колебаниям. Недостаток прогестерона в организме является одной из частых причин бесплодия, нарушения менструального цикла и спонтанного прерывания беременности.

Номенклатура и классификация гестагенов

В 1996 г., в Германии, на европейской конференции, посвященной гестагенам, была принята классификация и номенклатура гестагенов, утверждены основные показания к их клиническому использованию, а также дано их определение . Согласно этому определению к гестагенам (прогестинам) относятся вещества, которые подобно прогестерону способны трансформировать эндометрий, подвергнутый воздействию эстрогенов, в секреторное состояние (тест Клауберга). Все химические соединения, которые соответствуют этому определению, имеют стероидную структуру. Они сходны по своему действию на эндометрий, но отличаются между собой по действию на другие органы-мишени и различные метаболические процессы.

Все гестагены на основании их химической структуры разделяют на следующие группы:

Производные прегнана (A) Прогестерон и его производные (1) Медрогестон (В) Ретропрогестины (2) Дидрогестерон (С) Производные 17альфа-гидроксипрогестерона (3) Гидроксипрогестерона капроат (4) Медроксипрогестерона 17-ацетат (5) Ингестрола ацетат (6) Хлормадинона ацетат (7) Ципротерона ацетат (D) Производные норпрогестерона (8) Демегестон (9) Промегестон (10) Тримегестон (Е) Производные 17альфа-гидроксинорпрогестерона (11) Гестенорона капроат (12) Номегестрола ацетат

Производные андростана и эстрана (F) Производные тестостерон (13) Этистерон (G) Производные 19-нортестостерона (14) Норэтистерон (или норэтинодрон) (15) Основное пролекарство норэтестрона - норэтистерона ацетат (16) Линестренол (17) Этинодиола диацетат (18) Норэтинодрел (19) Тиболон (20) Квингестранола ацетат (21) Левоноргестрел (22) Гестоден (23) Дезогестрел (24) Норгестимат (25) Диеногест (26) Норгестринон (27) Гестринон

В последующие годы были получены новые стероиды с гестагенной активностью, часть из которых проходит доклинические или клинические испытания, а некоторые уже внедрены в практику. В частности появилась еще одна группа гестагенов: (H) Производные спиронолактона (28) Дроспиренон

Новые оригинальные отечественные гестагены - мецигестон и бутагест - следует отнести, исходя из их химического строения, к производным циклогексанпрогестерона и прогестерона соответственно.

Молекулярные механизмы действия гестагенов

В организме гестагены взаимодействуют с целым рядом органов-мишеней и метаболических систем, чувствительных к их воздействию, к числу которых относятся:

• эндометрий;
• печень;
• молочные железы;
• кости;
• головной мозг;
• иммунная система;
• сердечно-сосудистая система;
• обмен липидов;
• обмен углеводов
• обмен белков, в том числе компонентов системы гемостаза и фибринолиза
• обмен воды и электролитов

На клеточном уровне механизм действия гестагенов, как и других стероидных гормонов, включает несколько этапов. На первом из них в области плазматической мембраны компетентных клеток происходит специфическое узнавание и передача сигнала к мембранным ферментам и каналам .

Для реализации своей специфической активности все гестагены должны взаимодействовать с гестагенными рецепторами . Для этого обязательным является присутствие С3-кето-группы и двойной связи между С4 и С5 углеродными атомами кольца А. В клетках тканей-мишеней имеются участки связывания на плазматической мембране и внутри клетки (цитозоль/ядро), которые опосредуют быстрые (миллисекунды) и медленные (около часа) специфические биологические эффекты гестагенов. Следует отметить, что все гестагены оказывают даун-регулирующее действие на эстрогенные рецепторы в тканях-мишенях и стимулируют метаболизм эстрадиола.

Для прогестерона обнаружены две изоформы внутриклеточных рецепторов . У человека А-рецепторы отличаются от В-рецепторов отсутствием N-концевого участка, состоящего из 164 аминокислотных остатков. Если изоформы А и В присутствуют в эквимолярных соотношениях, может происходить их димеризация с образованием гомодимеров А/А, В/В и гетеродимеров А/В. Функция В-рецепторов состоит в активации специфических прогестерон-стимулируемых генов. А-рецепторы могут ингибировать активность В-рецепторов, причем не только прогестероновых, но и других стероидных гормонов, в частности, рецепторов эстрогенов, андрогенов, глюко- и минералокортикоидов . Соотношение А- и В-рецепторов в тканях-мишенях определяет характер ответа при воздействии прогестерона и может объяснять вариабельность эффектов гестагенов.

Экспрессия гестагенных рецепторов имеет место в эндометрии, миометрии, гранулезных клетках и желтом теле яичника, в матке самок и семенниках самцов. Кроме того, гестагенные рецепторы найдены в ткани молочной железы (в норме и при опухолевом росте), в головном мозге (гипофиз, гипоталамус - преоптическая и вентромедиальная области), сосудистом эндотелии, тимусе, легких, островках поджелудочной железы, остеобластах .

Экспрессия гестагенных рецепторов повышается в присутствии эстрогенов и уменьшается в присутствии гестагенов. В период преэструса или после введения экзогенного эстрадиола количество гестагенных рецепторов увеличивается, а во вторую половину менструального цикла, когда повышается уровень прогестерона в сыворотке, число гестагенных рецепторов уменьшается. Прогестерон противодействует индукции гестагенных рецепторов эстрогенами. Разные клетки неодинаково чувствительны к регулирующему воздействию эстрогенов и прогестерона. Во время фолликулярной фазы цикла высокий уровень гестагенных рецепторов зарегистрирован в ядрах клеток эпителия и стромы эндометрия, в гладкомышечных клетках миометрия. В средней и поздней стадиях лютеальной фазы происходит снижение числа гестагенных рецепторов в люминальном и гландулярном эпителии. В клетках стромы и миометрия, несмотря на высокое содержание прогестерона в крови и отсутствие эстрогенных рецепторов, имеет место низкое содержание рецепторов гестагенов. В отличие от матки, уровень гестагенных рецепторов в молочной железе одинаков в фолликулярную и лютеальную фазы менструального цикла.

В результате активации специфических генов прогестерон-рецепторным комплексом происходит стимуляция гликогенеза, метаболизма циклических нуклеотидов, повышение уровня простагландинов, пролактина, активатора плазминогена, а также биосинтеза ферментов, метаболизующих эстрогены, альфа-фукозидазы, цАМФ-зависимой киназы типа II, гидролазы и фосфатазы . В регуляции овуляции прогестероном принимает участие релаксин, который, в свою очередь, стимулирует секрецию коллагеназы, протеогликазы, бета-глюкоронидазы и активатора плазминогена. Прогестерон облегчает имплантацию яйцеклетки, стимулируя синтез ферментов, ответственных за лизис зоны пеллюцида (блестящая оболочка яйцеклетки). Индукция прогестероном пролиферации клеток матки при беременности опосредована стимуляцией секреции факторов роста и повышением синтеза рецепторов к этим факторам. Кроме того, прогестерон стимулирует в матке синтез утероглобина, который принимает участие в связывании и транспорте прогестерона и его основного метаболита 5-альфа-прегна-3,20-диона, защищающего бластоцист от большого количества прогестерона. Полагают, что утероглобин, ингибируя фосфолипазу А2, играет важную роль в защите эмбриона от иммунных воздействий и воспалительных реакций. Прогестерон подавляет сокращение матки вследствие регулирующего влияния на внутриклеточную концентрацию кальция (ингибирование экспрессии калиевого транспортера кальбиндина-Д9к), снижения уровня простагландинов (индукция синтеза простагландин-15-дегидрогеназы) и числа рецепторов окситоцина, индукции выработки релаксина. Увеличение прогестероном транскрипции бета-адренорецепторов в миометрии при беременности способствует снижению тонуса матки. Поэтому при угрозе преждевременных родов назначают бета2-адреномиметики (гексопреналин, сальбутамол или тербуталин).

Таблица 1. Сродство гестагенов к цитозольным рецепторам стероидных гормонов различных классов (относительные величины)
Гестагены	Гестагенные рецепторы	Адрогенные рецепторы	Эстрогенные рецепторы	Глюко- кортикоидные рецепторы	Минерало- кортикоидные рецепторы
Прогестерон	50	0	0	10	100
Хлормадинона ацетат	67	3	0	8	0
Ципротерона ацетат	90	6	0	6	8
Медроксипрогестерона 17-ацетат	115	5	0	29	160
Норэтистерона ацетат	29	5	1	0	0
Гестоден	90	85	0	27	290
Левоноргестрел	150	45	0	2	70
3-кетодезогестрел	150	20	0	14	0
Норгестимат	15	0	0	1	0
Диеногест	5	10	0	1	0
Примечание: за 100% было принято связывание промегестона R5020 с гестагенными, метриболона R1881 с андрогенными, 17β-эстрадиола с эстрогенными, альдостерона с минералокортикоидными и дексаметазона с глюкокортикоидными рецепторами.

Таблица 2. Фармакологические эффекты различных гестагенов
Гестагены	Эффекты
	гестагенный	эстрогенный	антиэстро- генный	андрогенный	антиандрогенный
Прогестерон	+	-	+	+	+/-
Хлормадинона ацетат	+	-	+	-	+
Ципротерона ацетат	+	-	+	-	+
Дидрогестерон	+	-	+	-	-
Медроксипрогестерона ацетат	+	-	+	(+)	+
Норэтистерона ацетат	+	+	+	+	-
Левоноргестрел	+	+	+	+	-
Дезогестрел	+	-	+	+	-
Гестоден	+	-	+	+	-
Норгестимат	+	-	+	+	-
Диеногест	+	-	-	-	+

Таблица 3. Изменение показаний для применения прогестинов
Год	Показание
1934	Применение у женщин после овариоэктомии
1937	Лечение олиго- и гипоменореи
1938	Лечение ановуляции
1953	Лечение меноррагии
1956	Контрацепция у женщин
1960	Лечение эндометриоза
1970-е	Применение при онкологических заболеваниях
1980-е	ГЗТ в постменопаузе
1990-е	Мужская контрацепция (экспериментальные работы)

В той или иной степени гестагены могут взаимодействовать с рецепторами других стероидных гормонов (андрогенными, глюко- и минералокортикоидными и, в ряде случаев, даже эстрогенными) и физиологически активных веществ (например, ГАМК, глициновых рецепторов), формируя в каждом случае индивидуальный профиль фармакологической активности. Данные о сродстве гестагенов к рецепторам других стероидных гормонов представлены в таблице 1.

Само по себе сродство гормона к рецептору не позволяет судить о характере фармакологического эффекта, так как стероид может быть его агонистом или антагонистом. Кроме того, иногда стероид выступает в качестве частичного агониста или антагониста. Поэтому, имея данные только о сродстве того или иного гормона к определенному рецептору, нельзя говорить о характере его биологической активности in vivo. Об этом можно судить с помощью специальных тестов, результаты которых в обобщенном виде представлены в таблице 2.

Величина того или иного эффекта гестагена определяется не только характером взаимодействия гормона с соответствующим рецептором, но и его фармакокинетикой. Кроме того, поскольку гестагены применяют при ГЗТ и контрацепции совместно с эстрогенами, важно оценивать действие препарата в совокупности, учитывая, что гестагенный и эстрогенный компоненты влияют на активность друг друга. Для ГЗТ особое значение имеет наличие у гестагена частичного андрогенного эффекта, который может противодействовать положительному влиянию эстрогенов на обмен липидов. Особого внимания с этой точки зрения заслуживает диеногест - единственное производное 19-нортестостерона с клинически выраженными антиандрогенными свойствами.

Показания к использованию гестагенов

После открытия прогестерона, начиная с 30-х гг. прошлого века, гестагены (прогестины) начали широкого применяться в медицинской практике, и за прошедшие годы показания к их применению значительно расширились (табл. 3.), учитывал новые данные о механизмах действия стероидных гормонов.

• Компенсация недостаточности желтого тела [показать] .

  Первичное показание к использованию гестагенов - восполнение дефицита эндогенного прогестерона при недостаточности желтого тела, которая может иметь место как до, так и после середины жизни женщины (первая и вторая фазы).

  Первая фаза включает период после менархе до 35-40 лет, когда наблюдается доминирование эстрогенов. При относительном превышении уровня эстрогенов по отношению к прогестерону наблюдаются нарушение менструального цикла, предменструальный синдром (включает чувство переполнения молочных желез и мастодинию), развитие миом и мастопатии. Во всех этих случаях гестагены назначают ежедневно в течение 10-14 дней во вторую половину цикла до тех пор, пока перечисленные симптомы не исчезнут. Если наблюдается аменорея, то прогестиновый тест - наилучший способ выяснения ее причины. Женщинам с синдромом поликистозных яичников назначают гестагены без андрогенной активности (препарат выбора - ципротерона ацетат). В случае недостаточности эндогенных гестагенов для имплантации яйцеклетки, для обеспечения нормальной беременности применение гестагенных препаратов является необходимым, но схемы их использования требуют уточнения с учетом синтеза и метаболизма прогестерона у каждой пациентки.

  Во вторую фазу жизни, начинающуюся в 45-48 лет, недостаточность желтого тела обычно сопровождается гипоэстрогенемией. В связи с этим в течение 20-21 дня каждого цикла следует принимать дозу гестагена, достаточную для антигонадотропного эффекта, в сочетании с природным эстрогеном, так как этинилэстрадиол может оказывать нежелательное действие на сердечно-сосудистую систему.

  Для ГЗТ чаще всего используют производные 17альфа-гидроксипрогестерона (прогестерона), 19-норпрогестерона и 19-нортестостерона.

  Производные прогестерона по своим свойствам ближе к эндогенному гормону, но они, как правило, имеют невысокую биодоступность. В то же время производные 19-нортестостерона, подразделяющиеся на эстраны (норэтистерон, норэтинодрел) и гонаны (левоноргестрел, гестоден, норгестимат, дезогестрел), характеризуются высокой биодоступностью и рядом дополнительных свойств как полезных, так и нежелательных. Особый интерес представляют так называемые "гибридные" прогестины - норпрегнаны: промегестон (R 5020), номегестрола ацетат, тримегестон и производное андростана - дроспиренон. Эти прогестины объединяют свойства природного прогестерона и современных 19-норпрогестинов. Общей структурной особенностью гибридных прогестинов является отсутствие 17альфа-этинильной группы . Первым таким соединением стал диеногест (17альфа-цианометил-17бета-гидрокси-4,9-эстрадиен-3-один; STS 5579) .

• Защита эндометрия [показать] .

  Использование гестагенов при проведении ГЗТ у женщин с интактной маткой необходимо для защиты эндометрия от пролиферативного действия эстрогенов. От характера используемого гестагена существенным образом зависит не только спектр получаемых фармакологических эффектов, но и приемлемость (переносимость) препарата .

  В составе ГЗТ, проводимой у женщин с интактной маткой, гестаген в адекватной дозе (в обязательном порядке) назначается в течение 10 дней каждого цикла для предотвращения гиперплазии эндометрия, вызываемой эстрогенами, принимаемыми в течение 21 дня . Если эстроген принимается в течение 28 дней, то продолжительность приема гестагена увеличивают до 14 дней. В период постменопаузы комбинацию эстрогена с гестагеном принимают без перерыва. Для этой цели, обычно, используют левоноргестрел (125 мкг), диеногест (2 мг), медроксипрогестерона ацетат (5 мг), ципротерона ацетат (1 мг), дидрогестерон (10-20 мг) или норэтистерона ацетат (1 мг). У пожилых пациенток с высокой степенью гиперплазии эндометрия для ее подавления требуются более высокие дозы гестагена. Всасывание прогестерона, даже в микронизированной форме после перорального введения, очень вариабельно, и биодоступность невелика. В то же время синтетические гестагены, особенно производные андростана и эстрана, как правило, быстро всасываются и имеют высокую биодоступность, их максимальная концентрация в сыворотке сохраняется в течение 2-5 часов.

  Выбор гестагена, дозы и режима использования определяются его способностью эффективно защищать эндометрий, оказывать положительное влияние на обменные процессы, способствуя улучшению самочувствия женщины, и не противодействовать терапевтическим эффектам эстрогенов в плане профилактики и лечения остеопороза, предотвращения развития атеросклероза, болезни Альцгеймера и атрофических изменений слизистых оболочек и кожи.

  В этом аспекте особый интерес вызывает новый гибридный гестаген диеногест, уникальность которого состоит в том, что в одной молекуле удалось объединить положительные свойства 19-норпрогестинов (высокая биодоступность при пероральном приеме, короткий период полужизни в сыворотке, отсутствие влияния на цитохром Р450 в микросомах печени, выраженная способность вызывать трансформацию эндометрия, надежное ингибирование овуляции и хороший контроль цикла) и производных прогестерона (умеренное антигонадотропное действие, антиандрогенная активность) . Кроме того, только для диеногеста присущи такие свойства, как селективность к рецепторам прогестерона, отсутствие взаимодействия с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС) и практическое отсутствие влияния на различные параметры метаболизма.

  Таблица 4. Дозы гестагенов, обеспечивающие трансформацию эндометрия, ингибирование овуляции и сдвиг менструации
  Гестаген	ТД, мг	ДИО, мг/дн	ДСМ, мг
  Прогестерон (микронизированный)	2000	>10	300-400
  Норэтистерон	120	0,4	15
  Норэтинодрел	50	0,5	7
  Левоноргестрел	4	0,05	0,25
  Хлормадинона ацетат	20	1,7	4
  Медроксипрогестерона ацетат	50	20	15-20
  Дидрогестерон	150		15
  Ципротерона ацетат	20	1	4
  Дезогестрел	2	0,06	0,15
  Гестоден	2-3	0,03	0,075
  Норгестимат	8	0,2	0,5
  Диеногест	6	1	2

  Способность различных гестагенов влиять на матку и яичники, отраженная в величине дозы, вызывающей трансформацию эндометрия (ТД), ингибирующей овуляцию (ДИО) и сдвигающей срок менструации (ДСМ), представлена в таблице 4.

  Помимо того, что диеногест обладает очень сильным прогестагенным влиянием на эндометрий, он полностью лишен эстрогенных, антиэстрогенных и андрогенных свойств. Антигонадотропное влияние, а именно подавление секреции ФСГ и ЛГ выражено незначительно. У женщин с регулярным менструальным циклом необходимый антиовуляторный эффект достигается при использовании только 1 мг диеногеста в день, в основном, благодаря его периферическому воздействию - подавлению предовуляторного овариального пика 17β-эстрадиола. Это препятствует положительному по механизму обратной связи воздействию на гипофиз, в результате чего не возникают овуляторные пики ФСГ и ЛГ или они являются отсроченными .

  По величине отношения дозы, необходимой для подавления овуляции (мг/сут), к дозе, вызывающей полноценную трансформацию эндометрия (мг/цикл), определенной в так называемом тесте Кауфмана, гестагены располагаются следующим образом: норэтинодрона ацетат, левоноргестрел, гестоден , дезогестрел и норгестимат , ципротерона ацетат и хлормадинона ацетат , диеногест . Таким образом, для диеногеста характерно преобладание периферических эффектов, что определяет его благоприятное воздействие на эндометрий, близкое к природному прогестерону.

• Лечение эндометриоза [показать] .

  Эндометриоз - патологическое состояние, характеризующееся доброкачественным ростом ткани, по своим свойствам сходной с тканью эндометрия.

  Гестагены очень эффективны для лечения симптомов эндометриоза и предотвращения его рецидивов . Для этой цели обычно используют гестагены без андрогенной активности (медроксипрогестерона ацетат, дидрогестерон) в течение длительного срока.

  Таблица 5. Сравнение терапевтических доз гестагенов, используемых для лечения эндометриоза, с дозами, применяемыми в КОК и препаратах для ГЗТ
  Прогестины	Эндометриоз, мг/сут	КОК или ЗГТ, мг/сут
  Норэтистерона ацетат	10-20	0,5-1,0
  Линестренол	5-7,5	0,75-2,5
  Дидрогестерон	10-60	10,0-20,0
  Медроксипрогестерона ацетат	10-50	2,5-5,0
  Диеногест	2	2

  Для оценки возможности использования диеногеста в лечении эндометриоза использовали модель хирургической аутотрансплантации эндометриоидных имплантатов с последующей овариэктомией. Диеногест оказался наиболее эффективным как для профилактики, так и для лечения экспериментально индуцированного эндометриоза у грызунов и кроликов, так как при его использовании наблюдалось улучшение вызванных имплантатами нарушений внутриклеточного метаболизма и показателей иммунитета . Поэтому при проведении клинических испытаний диеногеста у больных с эндометриозом было принято во внимание, что механизм его действия может быть не только прогестагенным, но и специфическим антипролиферативным . Полученные клинические результаты свидетельствуют о том, что диеногест может применяться с целью уменьшения выраженности эндометриоидных гетеротопий и симптомов, типичных для клинической картины этого заболевания.

  Следует подчеркнуть, что большинство прогестинов, которые применяют для лечения эндометриоза, должны при этом заболевании использоваться в более высоких дозах, чем в составе комбинированных оральных контрацептивов (КОК) или препаратов для ГЗТ. Это относится к норэтистерона ацетату, дидрогестерону и медроксипрогестерона ацетату (табл. 5).

  В противоположность этому, диеногест является первым прогестином, который при эндометриозе может быть использован в низкой дозе (всего 2 мг/сут), что указывает на высокую тропность препарата к эндометрию. Повышение его дозы до 10 мг 2 раза в день не усиливало клиническую эффективность и не ухудшало переносимость. Побочные эффекты при приеме диеногеста наблюдались крайне редко. По данным стандартизированного опросника, он значительно улучшал общее самочувствие .

• Контрацепция [показать] .

  Еще одной сферой медицинского применения гестагенов является их использование в составе гормональных контрацептивов .

  Все современные гормональные контрацептивы можно разделить на гестагенные и комбинированные гестаген-эстрогенные препараты.

  Контрацептивы, содержащие только гестаген, в меньшей степени, чем комбинированные, подавляют овуляцию (овуляция происходит приблизительно у 40% женщин, применяющих гестагенную контрацепцию). Поэтому принято считать, что важное значение в противозачаточном действии чисто гестагенных препаратов имеет увеличение вязкости цервикальной слизи, затрудняющее попадание сперматозоидов в полость матки. Даже в тех редких случаях, когда сперма проникает в полость матки, подвижность сперматозоидов оказывается пониженной и вероятность оплодотворения яйцеклетки близка к нулю. Кроме того, гестагены уменьшают число и диаметр желез в эндометрии, а также толщину эндометрия, что снижает возможность имплантации.

  Оральные гестагенные контрацептивы (например, левоноргестрел 0,03 мг) часто назначают кормящим женщинам, а также при наличии противопоказаний к использованию эстрогенов. Установлено, что при применении таких препаратов количество гормона, выделяемого с грудным молоком, минимально и практически не оказывает влияния на младенца. При грудном вскармливании, как правило, наблюдаются аменорея и подавление функции яичников, овуляция маловероятна и повышенная вязкость цервикальной слизи затрудняет проникновение спермы в полость матки. Все эти факторы потенцируют контрацептивный эффект гестагенов в период лактации.

  В последние годы довольно большое распространение получили парентеральные гестагенные контрацептивные препараты: инъекционные, имплантационные и внутриматочные. Гестагенные парентеральные контрацептивы показаны женщинам, которые плохо переносят пероральные комбинированные гормональных средства или недостаточно внимательны, чтобы строго соблюдать режим ежедневного приема препарата. К преимуществам парентеральных контрацептивов следует отнести возможность использования гормонов в более низких дозах, чем при приеме внутрь, что обусловлено исключением их частичного метаболизма при первичном прохождении через печень. Принципиально новым достижением следует признать разработку внутриматочной системы, содержащей контейнер с гестагеном левоноргестрелом (52 мг), который, постепенно высвобождаясь, оказывает местное воздействие на матку. Система сочетает в себе преимущества внутриматочных спиралей и гормональных контрацептивов, имея при этом ряд преимуществ. По сравнению с пероральными контрацептивами при ее использовании требуется меньшая доза гормона, а по сравнению с внутриматочными медьсодержащими спиралями она не вызывает воспалительных реакций в эндометрии, значительно уменьшает интенсивность менструальных кровотечений и частоту дисменореи. Система приобретает все большую популярность, особенно у рожавших женщин и женщин позднего репродуктивного возраста, когда требуется снижение доз гормонов в используемых контрацептивных средствах. При этом важно, что левоноргестрел защищает женщин от остеопороза, в отличие от другого гестагена - медроксипрогесторона ацетата.

  Вместе с тем, в настоящее время большинство женщин предпочитают применять комбинированные оральные контрацептивы, как наиболее надежные, удобные (хорошо контролирующие менструальный цикл) и доступные.

  Если в качестве эстрогенного компонента практически всех современных комбинированных оральных контрацептивов используют этинилэстрадиол, то химическая структура гестагенного компонента различна. Именно от природы гестагена, в первую очередь, зависят как величина ингибирования овуляции и увеличение вязкости слизи шейки матки (собственно контрацепция), так и дополнительные эффекты - контроль менструального цикла, изменение обмена липидов, углеводов, белков, андрогенов и др., определяющие индивидуальные характеристики препарата и создающие возможность оптимального выбора.

  Среди современных гестагенов наиболее сильным и избирательным по специфическому фармакологическому действию является гестоден; его создание позволило снизить дозу гестагенного компонента до самого низкого уровня . В дозе 75 мкг гестоден в сочетании с этинилэстардиолом (30 или 20 мкг) входит в состав нескольких монофазных препаратов. Содержится он и в некоторых трехфазных комбинированных контрацептивах.

  Таблица 6. Относительное сродство (в %) гестодена, 3-кето-дезогестрела и прогестерона к цитозольным рецепторам стероидных гормонов
  Прогестины	Типы рецепторов
  	Прогестеро- новые	Адрогенные	Глюко- кортикоидные	Минерало- кортикоидные	Эстрогенные
  Гестоден	125	33	56	11	0
  3-кето-дезогестрел	125	16	40	0,5	0
  Прогестерон	100	2	11	100	0

  Безопасность и высокая эффективность гестоденсодержащих препаратов была доказана в многочисленных доклинических и клинических испытаниях . Фармакологическое обоснование возможности создания на основе гестодена сверхнизкодозированных комбинированных оральных контрацептивов состоит в том, что у добровольцев его ежедневная доза, необходимая для подавления овуляции (основной механизм контрацепции), является наименьшей (0,03 мг/день) по сравнению с другими гестагенами, используемыми в современных гормональных контрацептивах: дезогестрелом (0,06 мг/день), норгестиматом (0,2 мг/день), левоноргестрелом (0,05 мг/день) и норэтистерона ацетатом (0,5 мг/день). Гестоден активен сам по себе и обладает практически 100% биодоступностью, тогда как, например, дезогестрел проявляет свою активность только в виде метаболита 3-кето-дезогестерла и обладает примерно 60% биодоступностью. Данные о рецепторотропной активности гестодена, 3-кето-дезогестрела и прогестерона представлены в таблице 6.

  Из таблицы следует, что гестоден и 3-кето-дезогестрел имеют более высокое сродство к прогестероновым рецепторам, чем сам прогестерон. Оба производных 19-нортестостерона проявляли заметное сродство к андрогенным рецепторам простаты и глюкокортикоидным рецепторам тимуса; прогестерон в этом отношении был менее активен. Гестоден и 3-кето-дезогестерл сильно отличались в отношении тропности к минералокортикоидным рецепторам; в этом случае гестоден имеет сходство с прогестероном. Ни одно из испытуемых соединений не взаимодействует с эстрогенными рецепторами. Если использовать только эти данные и на их основании строить гипотезы о преимуществе того или иного препарата, рассчитывая индексы андрогенности, то можно прийти к неправильным выводам, как это имеет место, например, в работе В.Н. Серова и С.В. Никитина . Однако, как уже отмечалось выше, сам по себе факт связывания еще не говорит о том, будут ли рецепторы активированы или ингибированы - поэтому U. Fuhrmann и соавт. провели дополнительное исследование с целью оценки способности гестагенов активировать рецепторы андрогенов, глюкокортикоидов и минералокортикоидов по степени индукции рецепторопосредуемой транскрипции. Было обнаружено, что если агонист андрогенных рецепторов R1881 стимулирует эти рецепторы в клетках CV-1 крысы, то прогестерон не влияет на их функциональную активность. При этом 3-кето-дезогестрел в концентрациях 10-6 и 10-5 М стимулировал андрогенные рецепторы сильнее, чем гестоден. При оценке андрогенной активности гестагенов в организме мыши in vivo не было найдено различий между гестоденом и дезогестрелом (пролекарство 3-кето-дезогестрела) по их способности стимулировать активность андрогензависимого фермента бета-глюкуронидазы в почках . Несмотря на то, что дезогестрел и гестоден имеют небольшую адрогеноподобную активность, их комбинация с этинилэстрадиолом характеризуется in vivo выраженным антиандрогенным действием, благодаря индукции синтеза глобулина, связывающего половые стероиды и ингибированию выработки гонадотропинов, стимулирующих синтез андрогенов в яичниках. Приведенные факты свидетельствуют о том, что оценка андрогенных свойств гестагенов самих по себе, вообще, не может дать правильной информации об андрогенной активности комбинированного препарата, содержащего гестаген и эстроген.

  Сравнивая преимущества и недостатки дезогестрел- и гестоденсодержащих комбинированных оральных контрацептивов, с точки зрения их эффективности в плане лечения гиперандрогиний, не следует забывать, что в рекомендациях по их применению нет таких показаний, как акне, гирсутизм, андрогенетическая алопеция или себорея, но они существуют для комбинированного гормонального препарата, содержащего, помимо этинилэстрадиола (35 мкг), ципротерона ацетат (2 мг) - уникальный гестаген, обладающий антиандрогенной активностью, обусловленной блокадой андрогенных рецепторов и ингибированием a-редуктазы, катализирующей превращение тестостерона в более активный дигидротестостерон. В сочетании с этинилэстрадиолом ципротерона ацетат, также как и другие комбинированные контрацептивы, повышает уровень глобулина, связывающего половые стероиды, и ингибирует выработку гонадотропинов гипофизом, что приводит к уменьшению как общей концентрации андрогенов, так и их свободной фракции. В многочисленных рандомизированных клинических сравнительных исследованиях было доказано, что по антиандрогенной активности эстрадиол 35 мкг/ципротерона ацетат 2 мг достоверно превосходит другие комбинированные оральные контрацептивы, в т.ч. дезогестрелсодержащие .

  Сосредоточив внимание на дополнительных эффектах гестагенов, ученые предложили для целей контрацепции новый гестаген - диеногест, характеризующийся не только хорошей переносимостью, но и сочетанием достоинств природного прогестерона с метаболической устойчивостью синтетических 19-норгестагенов. Диеногест не накапливается в организме при ежедневном приеме и никак не влияет на основные виды обмена - белковый, липидный и углеводный.

  Особое преимущество диеногеста в ряду гестагенов состоит в его антиандрогенной активности, поскольку другим 19-норгестагенам, напротив, присущи андрогенные свойства. В отличие от них диеногест не ингибирует активность цитохрома Р450 в микросомах печени крыс и не связывается со специфическими транспортными белками крови - глобулинами, переносящими половые стероиды и глюкокортикоиды.

  Учитывая все вышеперечисленные обстоятельства, был разработан оральный комбинированный контрацептив, содержащий 2 мг диеногеста и 30 мкг этинилэстрадиола, который по своим свойствам приближается к представлениям о препарате для широкого применения. Благодаря высокой контрацептивной надежности, очень хорошей переносимости, метаболической нейтральности, контролю менструального цикла и положительному действию на кожу и волосы, он может применяться в течение всего репродуктивного периода.

Заключение

Физиологические и фармакологические исследования, проведенные в последние десятилетия, позволили описать механизм действия прогестерона и синтетических гестагенов на матку, уточнить их участие в регуляции менструального цикла, пролиферации и дифференциации клеток эндометрия; процессах овуляции и имплантации; росте матки и поддержании беременности . Прогресс в исследовании механизмов действия прогестерона и синтетических гестагенов на репродуктивную систему млекопитающих привел к разработке современных гестагенных препаратов, нашедших широкое применение для ГЗТ, гормональной контрацепции, лечения эндометриоза и гормонозависимых опухолей. Однако для правильного выбора гестагенсодержащих препаратов необходимо иметь более точную информацию о молекулярных механизмах их действия как в отдельности, так и в комбинации с эстрогенами. Эти данные необходимы для разработки адекватных критериев выбора того или иного гестагена для каждой женщины в соответствии с индивидуальными особенностями функционирования ее гестагенных рецепторов. Дальнейшие углубленные исследования всех этапов реализации биологической активности гестагенов в клетках разных типов (в норме и патологии) должны способствовать более селективному использованию гестагенных препаратов для ГЗТ, контрацепции, и, особенно, при лечении гормонозависимых опухолей.

Литература [показать] .

1. Кузьмин А.А., Прилепская В.Н., Ледина А.В. Контрацептивы нового поколения // Русский медицинский журнал.-1998.-№ 5.-С. 312-6.
2. Cергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. - М. - 1999. - 640 с.
3. Серов В.Н., Никитин С.В. Новые возможности лечебного действия комбинированных оральных контрацептивов. // Гинекология. 2000. - № 6. - С. 180-3.
4. Archer DF, Gast VJ. An investigation of ovulation inhibition with a low-dose combined oral contraceptive containing 75 mu g gestodene and 20 mu g ethinylestradiol. Gynecol Endocrinol 1998;12:7-12.
5. Back DJ, Grimmer SFM, Shenoy N, Orme MLE. Plasma concentrations of 3-keto-desogesrel after oral administration of desogestrel and intravenous administration of 3-keto-desogestrel. Contraception 1987;35:619-26.
6. Bernstein R., Van de Weijer PH. Progestpgens: pharmacological characteristics and clinically relevant differences. Eur Menopause J 1996;3:266-71.
7. Bloemenkamp KWM, Helmerhorst FM, Dersjant-Roorda MD, et al. A comparative clinical investigation of two low-dose oral contraceptives containing either 75 mu g gestodene or 150 mu g desogestrel combined with 20 mu g ethinylestradiol: effect on hemostasis, lipid metabolism and carbohydrate metabolism Gynecol Endocrinol 1998;12:21-30.
8. Bocker R, Kleingeist B. Der Einflus von Dienogest auf das humane Cytochrome P-450-Enzymsystem in vitro. In: Dienogest Praklinik und Klinik eines Gestagens Teichmann AT. (Ed), W de Gruyter BERLIN 2 Auflage 1995:141-7.
9. Brown TR, Bullock L, Bardin CW. In vitro and in vivo binding of the androgen receptor of mouse kidney: correlation with biological activities. Endocrinology 1979;105:1281-90.
10. Bruni V, Croxatto H, De La Cruz J, et al. A comparison of cycle control and effect on well-being of monophasic gestodene-, triphasic gestodene- and monophasic desogestrel-containing oral contraceptives. Gynecol Endocrinol 2000;14:90-8.
11. Conneely OM, Lydon JP Progesterone receptors in reproduction functional impact of the A and B isoforms. Steroids 2000;65:571-7.
12. Dusterberg B, Ellman H, Muller U, Rowe E, Muhe B. A three-year clinical investigation into efficacy, cycle control and tolerability of a new low-dose monophasic oral contraceptive containing gestodene. Gynecol Endocrinol 1996;10:33-9.
13. Endricat J, Jaques M, Mayerhofer M, et al. A Twelve-Month Comparative clinical investigation of two low-dose oral contraceptives containing 20 mkg ethinylestradiol/75 mkg gestoden and 20 mkg ethynilestradiol/150 mkg desogestrel, with respect to efficacy, cycle control and tolerance. Contraception 1995;52:229-35.
14. Endricat J, Dustenberg B, Ruebig A, et al. Comparison of efficacy, cycle control, and tolerability of two low-dose oral contraceptives in a multicenter cllinical study. Contraception 1999;60:269-74.
15. Erkkola R, Hirvonen E, Luikku J, et al. Ovulation inhibitors containing cyproterone acetate or desogestrel in the treatment of hyperandrogenic symtoms. Acta obstet gynecol Scand 1990;69:61-5.
16. Fuhrmann U, Slater EP, Fritzemeier K-H. Characteriazation of the novel progestin gestodene by receptor binding studies and transactivation assays. Contraception 1995;51:45-52.
17. Gast MJ, Grabb G. A review of cycle control with a low-dose oral contraceptive containing 75 mkg gestodene and 20 mkg ethinylestradiol. Gynecol Endocrinol 1998;12:31-7.
18. Graham JD, Clarcke CL. Physiological action of progesterone in target tissues. Endocrine reviews 1997;18:502-16.
19. Graser T, Oettel M. Organ targeting with the oral progestin dienogest. Drugs of Today 1996;32 (Н):43-55.
20. Graser T, Hoffmann H, Zimmermann H, Oettel M. Lafamme: A new oral preparation for continuous combined hormone replacement therapy in postmenopausal women. Drugs of Today 2001;37(G):17-27.
21. Graser T, Koytchev R, Romer T, Georgiev DB, et al. Dienogest as a progestin for hormone replacement therapy. Drugs of Today 1999;35(C):1215-126.
22. Goeretzleher G. The role of progestogens in hormone replacement. Drugs of Today 2001;37(G):1-8.
23. Gompel A, Somai S, Chaouat M., et al. Hormonal regulation of apoptosis in breast cells and tissues. Steroids 2000;65: 593-8.
24. Guengerich FP. mechanism based inactivation of human liver microsomal cytochrome P-450 IIIA4 by gestodene. Chem Res Toxicol 1990;3:363-71.
25. Hammond GL, Bocchinfuso WP, Orava M, Smith CL, Van den Enk A. Serum distribution of two contraceptive progestins: 3-ketodesogestrel and gestodene. Contraception 1994;50:301-18.
26. Hobe G, Hilltshein HG, Kuntzel B, Klinger G. Studies on non-protein bound of dienogest in plasma of different species. Naunyn-schmiedeber"s Arch Pharmacol 1993;347:R44.
27. Hoffmann H, Felsch B, Muller A, Graser T. Safety profile of a fixed formulation containing 2 mg estradiol valerate and 2 mg dienogest (Lafamme) for continuos combined hormone replacement treatment in postmenopausal women. Drugs of Today 2001;37(G):29-37.
28. Katsuki Y, Nobukata H, Ishikawa T, Hamada Y, et al. Effects of dienogest (a synthetic steroid) on coagulation, fibrinolysis, and platelet aggregation in female monkeys. Toxicol Letters 1998;98:105-13.
29. Katsuki Y, Shibutani Y, Aoki D, Nozawa S. Dienogest, a novel synthetic steroid, overcomes hormone-dependent cancer in a different manner than progestins. Cancer 1997;79:169-176.
30. Katsuki Y, Tkano Y, Futamura Y, et al. Effects of dienogest, a synthetic steroid on experimental endometriosis in rats. Europ J Endocrinol 1998;138:216-26.
31. Kauppila A. Reapraisal of progestins in endometriosis therapy. Eur J Endocrinol 1998;138:134-6.
32. Kuhl H. Comparative pharmacology of newer progestogens. Drugs 1996;51:188-215.
33. Kuhnz W, Gieschen H. Predicting the oral bioavailibility of 19-nortestosterone progestins in vivo from their metabolic stability in human liver microsomal preparations in vitro. Drug Metab Dispos 1998;26:1120-7.
34. Lauritzen C. Differenzierter Einsatz von Gestagenen bei der Hormosubstitution in der Peri- und Postmenopause. Gynakol Prax 2000;24:251-60.
35. Mango DF, Ricci S, Manna P, et al. Clinical and hormonal effects of ethinylestradiol combined with with gestodene and desogestrel in young women with acne vulgaris. Contraception 1996;53:163-70.
36. Moore C, Kohler G, Muller A. The treatment of endometriosis with dienogest. Drugs of Today 1999;35(C):41-52.
37. Muck AO, Seeger H, Korte K, Lippert TH. Effect of estradiol on calcium influx in human umbilical cord endothelial cells. Med Sci Res 1994;22:19.
38. Oettel M, Holtz C. Hybrid progestins - the example of dienogest. In Progestins and Antiprogestins in clinical practice. Sitruc-Ware R, Mishel D. (Eds) Marcel Dekker Inc: New York, 2000, 163-178.
39. Oetttel M, Bervoas-Martin S, Elger W,et al.A norprogestin without 17alpha-ethinyl group.iiDienogest from a pharmacodynamic point of view. Drugs of Today 1995;31:499-516.
40. Oettel M, Graser T, Hoffmann H, Moore C, et al. The preclinical and clinical profile of dienogest. Drugs of Today 1999;35(C):3-12.
41. Paoletti AM, Orru M, Floris S, et al. Evidence that treatment with monophasic oral contraceptive formulations containing ethinylestradiol plus gestoden reduces bone resorption in young women. Contraception 2000;61:259-63.
42. Pasqualini JR. Progestins: presents and future. J Steroid Biochem Molec Biol 1996;59:357-63.
43. Rabe T, Bohlmann MK, Rehberger-Schneider S, Prifti S. Induction of estrogen receptor-a and -b activities by synthetic progestins. Gynecol Endocrinol 2000;14:118-126.
44. Rivera R, Yacobson I, Grimes D. The mechanism of action of hormonal contraceptives and intrauterine contraceptive devices. Amer J Obstet Gynecol 1999;181:1263-9.
45. Rosenberg MJ, Waugh MS, Higgins JE. The effect of desogestrel, gestodene, and other factors on spotting and bleeding. Contraception 1996;53:85-90.
46. Schindler AE. Role of progestins in the premenopausal climacteric. Gynecol Endocrinol 1999;13(6):35-40.
47. Short M, Endrikat J in: Lopes P & Killick S R (eds.), The new option in low-dose oral contraception - Expanding the gestodene choice, New York/London: Parthenon 1996 (pp 37-47), Proceedings of a Symposium held at the 15th World Congress on Fertility and Sterility, Montpellier, France, September 1995.
48. Simpson HW, McArdle CS, Griffoths K, et al. Progesterone resistance in women who have had breast cancer. Brit J Obstetr Gynecol 1998;105:345-51.
49. Sitruk-Ware R. Progestins and cardiovascular risk markers. Steroids 2000;65:651-8.
50. Sitruk-Ware R. Progestagens in hormonal replacement therapy new molecules, risks and benefits. Menopause 2002;6-15.
51. Sutter-Dub M. Rapid non-genomic and genomic responses to progestogens, estrogens, and glucocorticoids in the endocrine pancreatic B cell, the adipocyte and other cell types. Steroids 2002;67:77-93.
52. Tyrer L. Introduction of the pill and its impact. Contraception 1999;59:11S-16S.
53. 53.Van Heusden AM, Fauser S, Spielmann D. A comparative clinical investigation of endocrine parameters with two low-dose oral contraceptives containing either 75 mcg gestodene or 150 mcg desogestrel combined with 20 mcg ethinylestradiol. Ginecol.Endocrinol 1998;2(4):13-19.
54. Vercellini P, Cortesi I, Crosignani PG. Progestins for symptomatic endometriosis. A critical analysis of the evidence. Fertil Steril 1997;68:393-401.
55. De Ziegler D, Fanchin R. Progesterone and progestins: applications in gynecology. Steroids 2000;65:671-9.

Источник : Фарматека, №8(71), 2003