Трансплантатов отторжение
Отторжение пересаженных органов и тканей может происходить почти немедленно (сверхострое отторжение) или спустя некоторое время (острое отторжение и отсроченное отторжение трансплантата). Иммунный ответ при отторжении трансплантатов совершается при посредничестве как Т-клеток, так и антител. Т-клетки-хелперы (помощники) очень важны при иммунном ответе у пациентов, которые предварительно не были сенсибилизированы, тогда как Т-цитотоксические клетки играют несущественную роль. У пациентов, которые были сенсибилизированы, Т-цитотоксические клетки являются главными эффекторами ответа. Другие клетки, такие как макрофаги, играют вторичную роль; антитела также участвуют в остром и запоздалом отторжении трансплантата.
Острое отторжение – это гиперчувствительность замедленного типа (см. Аллергизация организма). Разрушение трансплантата происходит через несколько дней или месяцев после трансплантации. Вначале кажется, что приживление идёт хорошо, причём органы или ткани начинают функционировать, что от них и ожидается. Однако спустя несколько дней происходит ослабление этих функций, а в случае с кожными трансплантатами кожа становится сначала лиловатой, а затем чёрной. Спустя 11-17 дней трансплантат отторгается.
Отторжение этого типа характеризуется просачиванием в аллотрансплантат нескольких типов клеток иммунной системы, включая макрофаги, лимфоциты и другие клетки плазмы. Иногда возникают кровоточивость и отёки разной степени тяжести, хотя кровеносные сосуды обычно остаются неповреждёнными. Клеточно-опосредованное отторжение может быть обратимым, если использовать усиленную иммуносупрессивную терапию. В этом случае повреждённые участки заживают, на них начинается рубцевание. Такие трансплантаты часто «выживают» и сохраняются долгое время, даже если свести до минимума лечение иммуносупрессорами.
Отсроченное отторжение трансплантата иногда происходит у пациентов, проходящих курс иммуносупрессивной терапии. Считается, что это результат антитело-опосредованного повреждения. Прежде всего в процесс вовлечены оболочки, выстилающие кровеносные сосуды. Со временем происходит закупорка сосудов, кровь перестаёт поступать к трансплантату, что ведёт к его полному разрушению.
Сверхострое отторжение обычно происходит у людей, которые были прежде сенсибилизированы к антигенам человеческой лейкоцитарной группы А, присутствующим в трансплантате. Пресенсибилизация может произойти из-за беременности, переливания крови или предыдущей операции трансплантации. В этих случаях очевидна роль антител по отношению к антителам трансплантации при отторжении трансплантата. Разрушение трансплантата происходит в считанные часы или даже минуты после того, как он был присоединён к кровеносной системе хозяина.
В этом антитело-опосредованном отторжении участвуют компоненты комплемента, фагоциты и макрофаги. Они действуют так быстро, что у трансплантата не остаётся шансов. Трансплантат может налиться кровью, которая может свернуться внутри донорского органа. Иногда это происходит так быстро, что пересаженный орган потребуется удалить буквально в течение нескольких минут. Процесс необратим, не помогут никакие известные методы иммуносупрессивной терапии.
Подобное отторжение, опосредованное антителами, обычно происходит тогда, когда группы крови донора и реципиента не совпадают. Это похоже на реакцию, которая бывает при переливании крови, поскольку участвующие в ней антигены присутствуют во всех клетках организма. Данный факт важно учитывать при оценке пригодности трансплантата.
Медицинские разделы: общие заболевания
Связанные заболевания: аллергизация организма
Выздоравливайте!
Описание:
Распространенность операций по трансплантации тканей (органов) заметно увеличилась в клинической практике за последние два десятилетия.
Факторами, ограничивающими трансплантацию тканей, являются иммунологические реакции против пересаженных клеток и наличие соответствующих донорских органов. Не вызывает иммунологических реакций отторжения аутотрасплантация - трансплантация собственных тканей хозяина из одной части организма в другую (кожи, костей, вен), а также обмен тканями между генетически идентичными (монозиготными) близнецами (изотрансплантат), так как ткань воспринимается как “своя”. При пересадке бессосудистых трансплантатов (например, роговицы) реакция иммунологического отторжения не появляется, так как отсутствие кровообращения в трансплантате предотвращает контакт иммунных клеток с антигенами, а для развития иммунного ответа необходимо соприкосновение антигена с клетками иммунной системы. Трансплантация ткани между генетически разнородными людьми вызывает иммунологический ответ, который может вести к отторжению. Выраженность реакции отторжения увеличивается по мере роста генетических различий между донором и реципиентом. В настоящее время почти все органы пересаживаются от людей.
Симптомы:
Отторжения трансплантата имеет несколько форм: от быстротечной реакции, протекающей в течении нескольких минут после трансплантации, до медленных реакций, проявляющихся нарушением функций пересаженных тканей через несколько лет после трансплантации. Механизмы, вовлеченные в эти различные типы отторжения, также различны.
Острейшее отторжение
Острейшее отторжение - молниеносная реакция, протекающая в пределах нескольких минут после трансплантации и характеризующееся тяжелым некротическим васкулитом с ишемическим повреждением пересаженного органа. Накопление иммунных комплексов и активация комплемента в стенке вовлеченных сосудов могут определяться иммунологическими методами.
Острейшее отторжение вызывается присутствием в сыворотке реципиента высоких уровней предсуществующих антител против антигенов на пересаженных клетках. Реакция антител с антигенами вызывает иммунокомплексное (типа феномена Артюса) повреждение в сосудах трансплантата. После начала применения техники прямого определения совместимости тканей острейшее отторжение стало редкостью.
Острое отторжение
Острое отторжение наблюдается довольно часто и может протекать от нескольких дней до месяцев после трансплантации. Оно является острым потому, что даже если признаки отторжения появляются через несколько месяцев после трансплантации и быстро прогрессирует с момента его начала. Острое отторжение характеризуется некрозом клеток и нарушением функций органа (например, острый миокарда и при пересадке сердца). При остром отторжении участвуют и гуморальные, и клеточные механизмы. Иммунные комплексы депонируются в мелких сосудах трансплантата и вызывают острый васкулит, ведущий к ишемическим изменениям. Клеточное иммунное отторжение характеризуется некрозом паренхиматозных клеток и лимфоцитарной инфильтацией тканей. При пересадке почек острое отторжение проявляется в виде в результате некроза почечных канальцев с лимфоцитарной инфильтрацией интерстициальной ткани. Для предупреждения и лечения острого отторжения применяют иммуносупрессивные лекарствами, например, кортикостероиды (преднизолон) и циклоспорины, или антилимфоцитарную сыворотку, которая разрушает Т-клетки пациента.
Хроническое отторжение
Хроническое отторжение наблюдается в наибольшем количестве пересаженных тканей и вызывает прогрессирующее ухудшение функции органа в течении месяцев или лет. У пациентов часто имеются эпизоды острого отторжения, приостановленные иммуносупрессивной терапией. При хроническом отторжении активируется клеточный иммунитет (IV тип гиперчувствительности), что приводит к прогрессивному уничтожению паренхиматозных клеток. В пораженной ткани развивается фиброз с лимфоцитарной инфильтрацией. В некоторых случаях присутствие хронического васкулита указывает на параллельное воздействие антител. При лечение хронического отторжения пытаются достичь баланса между повреждением трансплантата и выраженностью токсического влияния иммуносупрессивных лекарств, которые обычно используются для предотвращения отторжения.
Причины возникновения:
При отторжении трансплантата играют a роль и гуморальные, и клеточные механизмы. Хотя отторжение трансплантата иногда рассматривают как проявление феномена гиперчувствительности, потому что происходит повреждение клеток, это - фактически нормальный иммунный ответ на чужеродные антигены.
Гуморальные механизмы.
Гуморальные механизмы опосредованы антителами, которые могут присутствовать в сыворотке реципиента перед трансплантацией или развиваться после пересадки чужеродной ткани. Предоперационное определение уже присутствующих антител против пересаженных клеток выполняется путем прямого определения совместимости тканей, которая выполняется in vitro постановкой реакции между клетками донора (лимфоцитами крови) и сывороткой реципиента. Гуморальные факторы повреждают пересаженную ткань путем реакций, которые эквивалентны реакциям гиперчувствительности II и III типов. Взаимодействие антител с антигеном на поверхности пересаженных клеток приводит к некрозу клеток, а накопление иммунных комплексов в кровеносных сосудах активирует комплемент, что приводит к развитию острого некротизирующего васкулита или хронического фиброза интимы с сужением сосудов. Иммуноглобулины и комплемент в таких препаратах можно обнаружить иммунологическими методами.
Клеточные механизмы
Клеточные механизмы отторжения вызывают T-лимфоциты, которые становятся сенсибилизированными к пересаженным антигенам. Эти лимфоциты вызывают повреждение клеток путем прямой цитотоксичности и путем секреции лимфокинов. Повреждение Т-клетками характеризуется некрозом паренхиматозных клеток, лимфоцитарной инфильтацией и фиброзом. Клеточные механизмы в процессе отторжения более важны, чем гуморальные.
Лечение:
Для лечения назначают:
Для подавления отторжения трансплантата применяют два принципиально различных подхода: создание специфической толерантности реципиента к трансплантату и применение средств, не специфически подавляющих иммунный ответ организма на чужеродные Аг.
Создание толерантности при трансплантации.
Этот подход имеет несомненное преимущество, поскольку не препятствует нормальному развитию иммунных реакций на другие, в первую очередь инфекционные, Аг. При развитии толерантности иммунный конфликт не развивается и происходит стойкое приживление трансплантата. В настоящее время подобные исследования не вышли за рамки эксперимента, а успехи клинической трансплантологии в первую очередь связаны с совершенствованием методов неспецифической иммунодепрессивной терапии.
Основа эффекта иммунодепрессантов - подавление метаболизма иммунокомпетентных клеток. Иммунодепрессанты часто оказывают цитостатическое действие и на клетки других тканей. Современный арсенал трансплантологии содержит химические и биологические иммунодепрессанты. В некоторых случаях, главным образом при пересадке костного мозга, их применение дополняют ионизирующим облучением. Возможно общее облучение в низких дозах, локальное облучение селезёнки и тимуса, облучение трансплантата, а также экстракорпоральное облучение крови и лимфы реципиента.
Стероидные гормоны (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон) подавляют пролиферацию лимфоцитов в лимфатических узлах и селезёнке и уменьшают количество лимфоцитов в крови. Антиметаболиты включают аналоги пуриновых (например, имуран или азатиоприн) и пиримидиновых оснований (5-фторурацил, 5-бромоксипиридин и др.), антагонисты фолиевой кислоты (аметоптерин, метотрексат) и алкилирующие агенты.
Аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований. Пролиферация иммунокомпетентных клеток при антигенной стимуляции связана с синтезом в них нуклеиновых кислот. Ассимиляция клетками аналогов исходных продуктов синтеза нуклеиновых кислот (пуриновых и пиримидиновых оснований) приводит к блокаде этого процесса и угнетению пролиферации иммунокомпетентных клеток.
Антагонисты фолиевой кислоты блокируют редуктазу дегидрофолиевой кислоты и подавляют образование тетрагидрофолиевой кислоты, участвующей в биосинтезе пуринов.
Алкилирующие агенты, взаимодействуя с ДНК, блокируют деление клеток.
Антибиотики. Фармакологический эффект многих антибиотиков основан на подавлении синтеза РНК. Подобными свойствами обладают циклоспорин, актиномицины D и С, пуромицин, хлорамфеникол.
Пересадка тканей или органов от одного индивидуума другому, генетически отличающемуся, или от одной инбредной линии мышей другой, также генетически отличной от линии донора, вызывает реакцию отторжения пересаженного биологического материала. Время отторжения первичного трансплантата - около 14 дней. Вторичный трансплантат отторгается быстрее: приблизительно за 5-7 дней.
Отдельные реакции клеточного иммунитета, представленные выше, имеют свое интегральное проявление при отторжении чужеродной ткани. Собственно реакция отторжения включает два компонента:
Специфический, связанный в основном с активностью цитотоксических T-клеток (CD8 T-клеток) , и
Неспецифический, имеющий характер воспаления.
Рис. 6.
Реакция отторжения трансплантата.
Реакция включает три этапа. На этапе I происходит распознавание антигенов трансплантата предшественниками цитотоксических Т-лимфоцитов (пCD8) и предшественниками хелперных и воспалительных Т-клеток (ТНО). После распознавания клетки мигрируют в ближайшую (региональную) лимфоидную ткань.
В периферической лимфоидной ткани развиваются основные события, приводящие к формированию эффекторов реакции отторжения (этап II). пCD8 трансформируются в эффекторные зрелые цитотоксические Т-клетки (CD8). Свободные трансплантационные антигены, поступающие в лимфоидную ткань, захватываются антигенпрезентирующими клетками (отмечены только макрофаги - МФ) и подключают к ответу как ТН1-, так и ТН2-клетки. При совместном участии антигенпрезентирующих клеток, В-клеток и ТН2 формируется гуморальный иммунный ответ, являющийся дополнительным звеном отторжения. Здесь же происходит сорбция секретируемых антител на поверхности натуральных киллеров (НК), а также активация макрофагов либо под воздействием цитокинов Т-клеток, либо в результате сорбции антител. Активируются также и НК-клетки под воздействием цитокинов Т-лимфоцитов.
На этапе III развиваются основные события трансплантационной реакции - отторжение чужеродной ткани. Отторжение реализуется при участии зрелых CD8 Т-клеток, активированных иммуноглобулинами макрофагов, антителами при участии комплемента, НК клетками, армированными иммуноглобулинами и активированными цитокинами При участии ТН1 в зону отторжения привлекаются макрофаги, обеспечивающие воспалительный компонент реакции отторжения.
Развитие реакции трансплантационного иммунитета состоит из трех этапов (рис. 6):
Распознавание чужеродных антигенов трансплантата,
Созревание и накопление эффекторов трансплантационной реакции отторжения в периферической, ближайшей к трансплантату лимфоидной ткани и
Разрушение трансплантата.
Этап I: распознавание. В процесс распознавания вступают предшественники цитотоксических Т-лимфоцитов и предшественники хелперных и воспалительных Т-клеток (ТН0). После распознавания антигена клетки этих типов мигрируют в ближайшую лимфоидную ткань, например, в регионарный лимфатический узел.
Этап 2: созревание и накопление. В периферической лимфоидной ткани развиваются основные события, приводящие к созреванию и накоплению клеток различных типов - эффекторов реакции отторжения. Предшественники цитотоксических Т-клеток, хелперных Т-клеток и Т-клеток воспаления дифференцируются в зрелые эффекторы.
Процесс распознавания может происходить не только непосредственно в зоне трансплантата, но и в регионарной лимфоидной ткани за счет проникновения в нее антигенов трансплантата. В лимфоидной ткани антиген после усвоения макрофагами и выхода на клеточную поверхность в иммуногенной форме обеспечивает накопление T-клеток воспаления (ТН1) . Этот же антиген, экспрессируясь на поверхности В-клеток, включает хелперные Т-клетки (ТН2) , что обеспечивает накопление специфических антител.
Таким образом, помимо эффекторов клеточного иммунитета в лимфоидной ткани идет процесс формирования эффекторов гуморального иммунного ответа.
Секретируемые антитела могут сорбироваться на поверхности так называемых натуральных киллеров (НК-клеток) - особой популяции лимфоцитов, не имеющих маркеров Т- и В-клеток. Цитофильность антител к НК-клеткам обеспечивается взаимодействием Fc -участка иммуноглобулинов с соответствующим рецептором на поверхности НК-клеток. В результате НК-клетки, связавшие иммуноглобулин, приобретают способность к антителозависимому цитолизу клеток трансплантата.
В процессе развития реакции на трансплантат присходит также активация макрофагов либо под воздействием цитокинов Т-клеток, либо в результате пассивной сорбции иммуноглобулинов на поверхности макрофагов по аналогии с НК-клетками.
Этап III: разрушение. В разрушении и отторжении трансплантата участвуют перечисленные выше клеточные формы и специфические иммуноглобулины.
Цитотоксические Т-лимфоциты и НК-клетки вступают в специфическую реакцию разрушения трансплантата: первые - за счет собственных антигенраспознающих рецепторов, вторые - за счет цитофильных антител. Клетки трансплантата неспецифически лизируются также НК-клетками, активированными цитокинами.
Т-клетки воспаления после взаимодействия с антигенами трансплантата начинают активную секрецию хемотаксического макрофагингибирующего фактора, привлекающего в зону отторжения макрофаги, способные к неспецифическому лизису трансплантата (по своей форме это - типичная реакция воспаления).
Таким образом, в реакцию отторжения трансплантата включаются как специфические участники: CD8 Т-клетки, CD4 Т-клетки воспаления (ТН1), специфические иммуноглобулины, так и неспецифические: активированные макрофаги и натуральные киллеры.
Почему иммунная система атакует донорский орган или ткань? Диагностика, возможные осложнения и симптомы отторжения трансплантата.
Реакция отторжения трансплантата представляет собой форму иммунного ответа на пересадку чужеродной ткани, когда иммунная система реципиента атакует трансплантируемый орган или ткань донора.
Причины
В норме иммунная система защищает организм от раковых клеток, чужеродных микроорганизмов и токсинов. Все они имеют на поверхности клеточных мембран особые белки - антигены. Если иммунная система идентифицирует антигены как чужие, она начинает уничтожать их.
Подобным образом чужеродная кровь и ткань провоцируют гемотрансфузионную реакцию и реакцию отторжения трансплантата. Чтобы избежать возможных осложнений, перед трансплантацией необходимо провести гистотипирование - анализ тканей на совместимость содержащихся в них антигенов.
Как правило, абсолютное сходство антигенов возможно лишь у однояйцевых близнецов, поэтому у них практически не наблюдается отторжение трансплантатов. В остальных случаях для успеха операции необходимо применять иммуносупрессанты - препараты для искусственного угнетения иммунитета.
Впрочем, существуют исключения. Так, трансплантаты роговицы практически не отторгаются, поскольку в роговице отсутствуют кровеносные сосуды и иммунные клетки и антитела не достигают ее, а значит, и не вызывают иммунного ответа.
Симптомы
Плохая работа пересаженного органа
. Общая слабость, недомогание
. Боль и отечность в области пересаженного органа (редко)
. Повышение температуры (редко).
Симптомы могут меняться в зависимости от пересаженного органа или ткани. Например, при отторжении почки возможно снижение диуреза, а при отторжении сердца - развитие сердечной недостаточности.
Диагностика
Врач тщательно осматривает и пальпирует область вокруг трансплантированного органа.
Существуют признаки, указывающие на дисфункцию пересаженного органа:
Снижение диуреза после трансплантации почки
. Одышка и снижение выносливости к физическим нагрузкам в результате трансплантации сердца
. Желтушность кожных покровов и повышенная кровоточивость после трансплантации печени.
Подтвердить отторжение трансплантата может биопсия. Биопсия помогает обнаружить признаки отторжения на самой ранней стадии, еще до появления симптомов.
При подозрении реакции отторжения трансплантата перед биопсией могут проводиться следующие обследования:
КТ органов брюшной полости
. Рентгенография грудной клетки
. Эхокардиография
. Артериография почек
. УЗИ почек
. Лабораторные анализы для определения функции почек и печени.
Лечение
Лечение направлено на обеспечение нормального функционирования трансплантированного органа и подавление иммунного ответа со стороны иммунной системы реципиента, что, в свою очередь, препятствует реакции отторжения трансплантата.
В качестве иммуносупрессантов применяется множество препаратов, доза которых подбирается индивидуально в каждом конкретном случае - на может повышаться и понижаться в зависимости от состояния пациента.
Прогноз
Пересадка некоторых органов и тканей осуществляется более успешно по сравнению с другими. В случае реакции отторжения имплантата необходим пожизненный прием иммуносупрессантов. К сожалению, иммуносупрессивная терапия не всегда эффективна.
Возможные осложнения
Инфекции (вследствие подавления иммунной системы пациента)
. Утрата функции трансплантированного органа
. Побочные эффекты лекарственных препаратов.
Когда обращаться за медицинской помощью
При подозрении на дисфункцию пересаженного органа или при развитии побочных эффектов принимаемых препаратов следует немедленно обращаться к врачу.
Профилактика
Определение группы крови и гистотипирование по HLA системе (антигенам тканевой совместимости) помогает добиться максимальной совместимости донора и реципиента. Для предотвращения послеоперационных осложнений необходимы препараты, подавляющие иммунную систему, которые следует принимать аккуратно и под наблюдением врача.
Альтернативные названия
Отторжение тканей, отторжение органа, реакция отторжения.
Появление в пластической хирургии возможности использования кожных трансплантатов стало настоящим открытием, так как именно благодаря этому методу стало возможным закрытие больших ран и дефектов на коже пациента. Пересаженный участок из донорского места подбирается с учетом всех особенностей реципиентной зоны. Таким образом, удается не просто восстановить поврежденную кожу, но и добиться хорошего эстетического эффекта. Главным осложнением после проведения подобных оперативных вмешательств является отторжение трансплантата..
Как предотвратить отторжение трансплантата: основные методы
Отторжение трансплантата - это ситуация, при которой в организме запускается иммунный ответ на пересадку ткани, в результате чего происходит ее отторжение. При пересадке кожного трансплантата также всегда есть вероятность его отторжения. Для того чтобы предотвратить некротические процессы в пересаженных тканях важно учитывать некоторые важные аспекты всего процесса пересадки. В приживлении кожного трансплантата важную роль играет достаточная васкуляризация реципиентного места или подготовленная грануляционная ткань, а также наличие плотного контакта с трансплантатом. Соблюдение и обеспечение всех этих условий помогает предотвратить отторжение кожного трансплантата.
Отторжение трансплантата:
- васкуляризация реципиентного ложа и отторжение трансплантата: в чем связь;
- какую роль в процессах отторжения трансплантата играет его кровоснабжение;
- бактериальное загрязнение раны может вызвать отторжение трансплантата.
Васкуляризация реципиентного ложа и отторжение трансплантата: в чем связь
Достаточное кровоснабжение реципиентного ложа оценивается некоторыми пластическими хирургами по характеру роста грануляционной ткани. Если грануляции растут, это означает, что кровоснабжение происходит в достаточной мере. При этом трансплантат не обязательно должен быть пересажен именно на грануляционную ткань, прежде всего его нужно поместить в хорошо кровоснабжаемое ложе. Удаление эпителия с реципиентного ложа сопровождается увеличением числа кровеносных сосудов в этой зоне, что в значительной мере повышает выживаемость пересаженных трансплантатов. Таким образом, поддержание достаточного кровоснабжения в реципиентной зоне позволяет предотвратить отторжение трансплантата.
Какую роль в процессах отторжения трансплантата играет его кровоснабжение
Важную роль в возникновении отторжения трансплантата также играет васкуляризация самого участка пересаживаемой кожи. Можно выделить два основных фактора:
- плазматическое пропитывание: сразу после контакта с реципиентной зоной трансплантат начинает абсорбировать плазматическую жидкость, которая вырабатывается поверхностью раны. На протяжении первых 48 часов после пересадки трансплантат абсорбирует плазматическую жидкость, что приводит к увеличению его веса, и только по прошествии этого времени начинается кровообращение в трансплантате;
- врастание кровеносных сосудов: на протяжении первых 48 часов после пересадки в фибриновую сетку, которая связывает трансплантат с реципиентным ложем, прорастают капилляры. Если между трансплантатом и реципиентным ложем образуется гематома или серома - эти процессы нарушаются, в результате чего может произойти реакция отторжения трансплантата.
Бактериальное загрязнение раны может вызвать отторжение трансплантата
Существуют важные отличия между реципиентным ложем, которое было подготовлено к трансплантации кожи непосредственно перед ней, и некоторое время существующей раной. Во втором случае, кроме необходимого для предотвращения отторжения трансплантата достаточного кровообращения, важную роль играет также бактериальная характеристика раны. Если рана содержит более 100 000 бактерий на грамм ткани, она является инфицированной и это значит, что трансплантата не приживется. В ситуации с длительное время существующей раной важно провести оценку ее бактериальной загрязненности и при необходимости удалить бактерии путем механической очистки раны и промывания ее пульсирующей струей жидкости. Грануляционная ткань с такой раны удаляется путем выскабливания тупой стороной скальпеля. Только после этого можно производить пересадку кожного трансплантата.
