Фармакодинамический тип взаимодействия лекарственных средств. Синергизм. Виды синергизма.
Фармакодинамические взаимодействия лекарственных средств связаны со следующими основными механизмами:
¦ Конкуренция связывания с рецепторами Конкурировать могут как агонисты, так и антагонисты.
¦ Изменение кинетики лекарственных веществ в месте действия Это может быть связано с изменением их всасывания, распределения, метаболизма и элиминации.
¦ Влияние на синаптическую передачу Так, резерпин приводит к истощению запасов катехоламинов, разрушающихся МАО. В случае если одновременно с резерпином применять ингибиторы МАО, то нарушится метаболизм катехоламинов, что приведет к резкому повышению АД.
¦ Взаимодействие эффектов лекарственных средств, если они вызывают противоположные эффекты
В ряде случаев фармакодинамические взаимодействия лекарственных веществ могут приводить к развитию побочных реакций
Некоторые фармакодинамические взаимодействия, обусловливающие к развитию побочных реакций
Как следует из таблицы, существует большое количество разнообразных механизмов взаимодействия лекарственных средств. Многие из них изучены недостаточно.
По этой причине чтобы избежать возможных лекарственных взаимодействий и связанных с ними побочных реакций, следует отдавать предпочтение монотерапии (если только это позволяет клиническая ситуация) по сравнению с комплексным лечением.
Фармакодинамическое взаимодействие определяется как способность лекарственных средств взаимодействовать на уровне механизма действия и фармакологических эффектов. Выделяют два базовых видафармакодинамического взаимодействия – синергизм и антагонизм.
Синергизм - однонаправленное действие двух или нескольких лекарственных средств, при котором развивается фармакологический эффект более выраженный, чем у каждого вещества в отдельности.
Виды синергизма:
Сенситизирующее действие
Аддитивное действие
Суммация
Потенцирование.
Сенситизирующее действие – взаимодействие двух лекарственных средств, при котором одно из средство повышает чувствительность организма к действию другого и усиливает его эффект (витамин С + препараты железа = увеличение концентрации железа в крови).
Обилие лекарственных веществ, выпускаемых в настоящее время в различных странах, отнюдь не означает, что каждый препарат обладает индивидуальным механизмом действия. Многие лекарственные вещества (преимущественно сходной химической структуры) обладают сходным механизмом действия. Это позволяет выделить...(Фармакология с рецептурой)
ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Местное действие может проявляться при непосредственном контакте лекарства с тканями организма, например с кожей или слизистыми оболочками. К местному действию относится также реакция тканей (подкожной клетчатки, мышц и др.) на инъекцию лекарств. Среди лекарств местного действия широко используются раздражающие,...(Фармакология с рецептурой)
Антагонизм и синергизм ионов
Понятие портфельной стратегии и её компоненты: Вектор роста, конкурентное преимущество, синергизм, стратегическая гибкость
Портфельную стратегию как разновидность базовой инновационной стратегии предложил американский экономист русского происхождения И. Ансофф. Специфика её заключается в том, что она устанавливает основные направления стратегического развития корпорации с точки зрения увязки распределения ресурсов между...(Инновации в сервисе)
Измерение синергизма при выходе на новый товар/рынок
Функциональное подразделение Эффекты Эффекты от объединения усилий Начальная экономия Оперативная экономия Расши- рение продаж Новые товары и рынки Общий синер гизм Инвестиционная Оперативная Временная Инвестиционная Оперативная Общее управление и финансы Вклад в материнскую компанию Вклад в новый товар/рынок...(Организация управления синергией на промышленном предприятии)
Антагонизм и синергизм ионов
Антагонизм проявляется во взаимном влиянии ионов. Увеличение содержания одного иона в растении угнетает поступление в растение другого иона. Например, поступление иона Мп2+ в растение тормозит поступление железа и отражается на биосинтезе хлорофилла. Одна из причин явления антогонизма может быть связана...(Процессы комплексообразования природного и техногенного происхождения)
АНТАГОНИЗМ СУДЕБНОЙ ПРАКТИКИ ПО ВОПРОСУ ЗАКОННОСТИ ЦЕССИИ В КРЕДИТНЫХ ПРАВООТНОШЕНИЯХ
Кредитование в РФ является одной из самых востребованных услуг в хозяйственной деятельности субъектов. Выдача денежных средств под проценты физическим и юридическим лицам осуществляется специализированными субъектами, к которым законодательство России предъявляет определенные требования. Нормативные...(Современная юридическая наука и практика)
Синергизм -- это вид взаимодействия ЛС, при котором усиливается фармакологический эффект или побочное действие одного или нескольких ЛС.
Выделяют 4 вида синергизма ЛС:
· сенситизация или сенситизирующее действие ЛС;
· аддитивное действие ЛС;
· суммация эффекта;
· потенцирование эффекта
При сенситизации в результате применения нескольких ЛС, обладающих различными, зачастую неоднотипными механизмами действия, усиливается фармакологическое действие лишь одного из входящих в комбинацию препаратов. Например, на этом принципе основан терапевтический эффект поляризующей смеси, применяемой в клинике острого инфаркта миокарда (500 мл 5 %-го раствора глюкозы, 6 ЕД инсулина, 1,5 г калия хлорида и 2,5 г магния сульфата. В случае отсутствия калия хлорида и магния сульфата возможна их замена 20 мл раствора панангина). В основе механизма действия этой комбинации лежит способность глюкозы и инсулина усиливать трансмембранный ток ионов К+ внутрь сердечной клетки, что позволяет предупредить или купировать нарушения сердечного ритма.
Другим примером сенснтизирующего действия ЛС может быть увеличение концентрации ионов железа в плазме крови при совместном назначении аскорбиновой кислоты (витамин С) с препаратами, содержащими железо.
Такой вид взаимодействия ЛС выражается формулой 0+1 = 1,5.
Аддитивное действие ЛС -- это такой вид взаимодействия, при котором фармакологический эффект комбинации ЛС больше, чем эффект каждого отдельного препарата, входящего в комбинацию, но меньше математической суммы их эффекта. Например, терапевтический эффект от совместного назначения В2-адреностимулятора сальбутамола и ингибитора фосфодиэстеразы теофиллина пациентам, страдающим бронхиальной астмой. Сальбутамол и теофиллин обладают бронхолитическим, т. е. бронхорасширяющим действием. Допустим, что назначение отдельно сальбутамола расширяет просвет бронхов на 23 %, а теофиллина -- на 18.%. При совместном назначении препаратов просвет бронхов расширяется на 35 %, т.е. терапевтический эффект от комбинации больше, чем эффект каждого отдельного препарата, но меньше математической суммы их отдельных эффектов (23 % + 18 % =41 %).
Такой вид взаимодействия ЛС выражается формулой 1 + 1 = 1,75.
В результате суммации эффектов ЛС фармакологический эффект комбинации ЛС равен математической сумме фармакологических эффектов каждого из совместно назначенных препаратов. Например, совместное назначение двух мочегонных средств этакриновой кислоты и фуросемида (относящихся к группе «петлевых» диуретиков, т.е. обладающих близким механизмом действия) пациентам с сердечной недостаточностью приводит к суммации их мочегонного действия.
Такой вид взаимодействия выражается формулой 1 + 1=2.
Потенцирование эффекта ЛС -- это такой вид взаимодействия, при котором фармакологический эффект комбинации ЛС больше математической суммы фармакологических эффектов каждого отдельного из совместно назначенных препаратов. Например, гипертензивный эффект при шоке от назначения комбинации глюкокортикостероида преднизолона и а-адреномиметика норадре-налина, или бронхолитический эффект от назначения комбинации того же преднпзолона и ингибитора фосфодиэстеразы эуфиллина при астматической статусе.
Фармакодинамические взаимодействия лекарственных средств связаны со следующими основными механизмами:
¦ Конкуренция связывания с рецепторами Конкурировать могут как агонисты, так и антагонисты.
¦ Изменение кинетики лекарственных веществ в месте действия Это может быть связано с изменением их всасывания, распределения, метаболизма и элиминации.
¦ Влияние на синаптическую передачу Так, резерпин приводит к истощению запасов катехоламинов, разрушающихся МАО. Если одновременно с резерпином применять ингибиторы МАО, то нарушится метаболизм катехоламинов, что приведет к резкому повышению АД.
¦ Взаимодействие эффектов лекарственных средств, если они вызывают противоположные эффекты
В ряде случаев фармакодинамические взаимодействия лекарственных веществ могут приводить к развитию побочных реакций
Некоторые фармакодинамические взаимодействия, обусловливающие к развитию побочных реакций
Как следует из таблицы, существует большое количество разнообразных механизмов взаимодействия лекарственных средств. Многие из них изучены недостаточно.
Поэтому чтобы избежать возможных лекарственных взаимодействий и связанных с ними побочных реакций, следует отдавать предпочтение монотерапии (если только это позволяет клиническая ситуация) по сравнению с комплексным лечением.
Фармакодинамическое взаимодействие определяется как способность лекарственных средств взаимодействовать на уровне механизма действия и фармакологических эффектов. Выделяют два основных видафармакодинамического взаимодействия – синергизм и антагонизм.
Синергизм - однонаправленное действие двух или нескольких лекарственных средств, при котором развивается фармакологический эффект более выраженный, чем у каждого вещества в отдельности.
Виды синергизма:
Сенситизирующее действие
Аддитивное действие
Суммация
Потенцирование.
Сенситизирующее действие – взаимодействие двух лекарственных средств, при котором одно из средство повышает чувствительность организма к действию другого и усиливает его эффект (витамин С + препараты железа = увеличение концентрации железа в крови).
Аддитивное действие –взаимодействие двух лекарственных средств, при котором эффект совместного действия препаратов ниже, чем сумма индивидуальных эффектов каждого лекарственного средства, но выше, чем действие каждого из них в отдельности
Суммирование – взаимодействие лекарственных средств, при котором выраженность эффекта комбинированного применения препаратов равна сумме эффектов отдельных препаратов.
Потенцирование - взаимодействие двух лекарственных средств, при котором эффект действия двух веществ больше суммы эффектов каждого из веществ (действие препаратов А + В> действия препарата А + действия препарата В).
Антагонизм - уменьшение или полное устранение фармакологического эффекта одного лекарственного средства другим при их совместном применении. Явление антагонизма используют при лечении отравлений и для устранения нежелательных реакций на ЛС.
Виды антагонизма:
· физический
· химический
· физиологический
· рецепторный
Физический антагонизм определяется физическими свойствами препаратов и возникает в результате физического их взаимодействия: адсорбции одного лекарственного средства на поверхности другого, в результате чего образуются неактивные или плохо всасывающиеся комплексы.
Химический антагонизм возникает в результате химической реакции между веществами, в результате которой образуются неактивные соединения или комплексы. Антагонисты, действующие подобным образом, получили название антидоты. Например, применение унитиола при передозировке или отравлении сердечными гликозидами.
Физиологический или функциональный антагонизм развивается при введении двух препаратов вызывающих разнонаправленное действие на один и тот же вид физиологических эффектов.
Рецепторный антагонизм связан с взаимодействием различных лекарственных средств на один и тот же рецептор. При этом препараты оказывают разнонаправленные эффекты.
Рецепторный антагонизм бывает двух видов:
· конкурентный – связывание антагониста с активным центром и конечный эффект зависит от дозы агониста и антагониста;
· неконкурентный – связывание антагониста с определенным участком рецептора, но не с активным центром и конечный эффект зависит только от концентрации антагониста.
Явление синергизма применительно к лекарственным препаратам означает усиление действия лекарственных веществ при совместном их применении по сравнению с суммой эффектов отдельных препаратов. Диэтиламиноэтиловый эфир дифенилпро- пилуксусной кислоты (3.15), известный под названием SKF 525-А, представляет собой одно из немногих соединений, являющихся синергистами многих лекарственных веществ.
Он предотвращает метаболическое разложение этих веществ в ЭР. В основе действия этого соединения лежит, видимо, неконкурентное торможение гидролитических реакций , а не уменьшение проницаемости мембраны для липофильных веществ. Блокирование мест потерь соединением - SKF 525-А - проявление синергизма обычного типа ; в клинической практике оно не применяется.
Независимо от того, где происходит метаболическая инактивация, ее можно ингибировать и.другими лекарственными средствами. Известно немало случаев, когда больные погибали после того, как им одновременно вводили какой-либо ингибитор моноаминоксидазы (МАО) и лекарственное вещество, содержащее аминогруппу, само по себе нетоксичное для организма. Такие ингибиторы МАО, в частности, назначают в качестве антидепрессантов, например трансамин (9.47). До того как было открыто синергическое свойство этих соединений, их применение было причиной смерти многих больных после того, как они принимали в обычных дозах фенамин, промедол и амитриптилин или же употребляли в пищу богатые аминами продукты - красное вино, мясной бульон, дрожжевой экстракт, бобы и особенно сыр. Однако известны случаи и более благоприятного действия синергистов.
Потери лекарственного вещества в результате выделения иногда можно предотвратить, используя аналоги лекарственных веществ со сходным распределением зарядов. Так, пенициллины принадлежат к классу кислот, обладающих умеренной растворимостью в липидах и легко проникающих через проксимальные почечные канальцы. Их выведение может в большой степени блокироваться физиологически инертными аналогами, такими как пробенецид (3.16), 4-дипропиламиносульфонилбензойная кислота. Это соединение применяют в клинике для повышения эффективности пенициллинов.
сн=сн-сн=сн-со2и
Пипериновая кислота (3.17)
Пиперонилбутоксид
Потери в результате ферментативной деструкции можно во многих случаях предотвратить, применяя вещества-синергисты. Например, в состав аэрозолей с пиретринами (для уничтожения мух) обычно вводят синергист - производное пипериновой кислоты, относящееся к классу метилендиоксибензолов (3.17). Из синергистов этого класса широко используют пиперонилбутоксид (3.18), хотя более простые метилендиоксипроизводные бензола (например, сафрол) обладают аналогичным действием. Метаболиты вышеуказанных соединений связываются с цитохромом Р-450 (терминальной оксидазой микросомальной системы транспорта), останавливая таким образом метаболическую деструкцию пиретринов, карбаматов и органических фосфатов . Эффект, аналогичный синергизму, можно получить также введением в молекулы соединений группы, блокирующей процесс метаболизма. Так, для пролонгирования действия стероидов, в их молекулы вводили метальную или трифтор- метильную группу .
Кроме синергизма, обусловленного блокированием «мест потерь», известны другие типы синергического действия, прежде всего последовательное блокирование - ингибирование двух или более последовательных стадий метаболических превращений (разд. 9.6).
Другой тип синергизма - использование двух или более лекарственных веществ для подавления роста бактерий-мутантов, так как установлено, что у мутанта, приобретшего резистентность к одному лекарственному веществу, вероятность еще одной мутации, приводящей к появлению резистентности к другому лекарственному веществу, чрезвычайно мала. Именно по этой причине в комплекс лекарственных средств при лечении туберкулеза изониазидом включают второй противотуберкулезный препарат (разд. 6.5). Еще один тип синергизма проявляют пенициллины и стрептомицин: пенициллин ингибирует синтез клеточной стенки, ослабляя механическую прочность мембраны и обеспечивая тем самым доступ аминогликозидам.
Эффект генетически обусловленного недостатка (у индивидуумов или рас) фермента, ответственного за процесс детокси- окации, также напоминает синергизм. Эти больные реагируют на низкую дозу лекарственного вещества так, как будто она высокая (разд. 9.9). Это явление следует отличать от сенсибилиза- сции к определенным лекарственным препаратам, представляющей собой иммунную реакцию организма.
3.5.2. Антагонизм
В противоположность усилению эффекта дозы возможно его ослабление, обусловленное индукцией синтеза ферментов ЭР лекарственным веществом , например, противоревматическим препаратом бутадионом (10.37), обычная суточная доза которого с течением времени дает прогрессивно уменьшающийся эффект, что связано с возрастанием скорости.распада лекарственного соединения. Так, через 25 ч после введения 0,1 г/кг бутадиона его концентрация в плазме крови со- баки составляла 100 мкг/мл; однако через 5 дней (при ежеднев- .ном введении той же дозы) его уровень в крови понизился до 15 мкг/мл. Перерыв в приеме препарата на неделю или более восстанавливает его лечебное действие.
Аналогично в опытах на мышах и крысах было показано, что: в результате регулярного введения одних и тех же доз различных барбитуратов сон у животных становится все менее продолжительным. Подобная индукция синтеза фермента, разрушающего барбитураты, происходит в организме человека и обнаруживается уже через неделю при постоянном приеме малых доз препарата. Увеличение дозы восстанавливает привычное снотворное действие, но лишь на несколько ночей, что объясняется усилением индукции синтеза фермента, разрушающего барбитураты в ЭР. При дальнейшем увеличении дозы возможны привыкание к препарату и отдаленные нежелательные ^ эффекты. Если больной при первых признаках ослабления действия лекарственного препарата прекратит его прием, то через 1-2 нед ■избыток фермента расходуется, и эффект данной дозы восстанавливается. Применение малых доз барбитуратов не вызывает никаких отдаленных эффектов.
В специальных экспериментах было показано, что количество соответствующего фермента в ЭР действительно возрастает: животным вводили азокраситель в течение нескольких дней вплоть до того момента, когда его экскреция резко уменьшилась; затем выделяли ЭР печени и определяли содержание фермента . В одном из экспериментов на собаках было обнаружено, что количество фермента достигало нормы только по истечении 10 нед.
Примерами других соединений, усиливающих процессы собственного метаболизма, могут служить такие лекарственные вещества, как хлорциклизин, пробенецид, бутамид, амидопирин,
мепробамат, ноксирон, аминазин, хлордиазепоксид, метоксифлу- ран, 3,4-бензпирен и ДДТ.
Более того, введение массивных доз какого-либо лекарственного вещества может стимулировать синтез фермента, способного расщеплять другое лекарственное вещество, введенное одновременно с первым или много дней спустя . Так, например, бутадион и барбитураты увеличивают скорость- метаболизма антикоагулянтов, относящихся к группе кумари- нов, в организме человека. В связи с этим нередко случается, что у больных, проходящих лечение антикоагулянтами, при одновременном введении им барбитуратов наступает ухудшение состояния. Например, у больного, сначала получавшего ежедневно только 75 мг дикумарина, а позже - в сочетании с одновременным введением 60 мг фенобарбитала наблюдали резкое уменьшение содержания дикумарина в плазме крови и ослабление его антикоагулянтного действия. При отмене фенобарбитала концентрация дикумарина и протромбиновое время вскоре возрастали до первоначального уровня . Примерами таких пар веществ, в которых одно соединение вызывает метаболическое расщепление другого, могут служить фенобарбитал и дифенин, бутадион н амидопирин, фенобарбитал и дигитоксин. Аналогичным образом расщепление стероидных гормонов вызывают следующие лекарственные вещества: фенобарбитал, хлорциклизин, бутадион [Соппеу, 1967].
Наиболее сильными индукторами синтеза ферментов, рас- щепляющих лекарственные вещества, оказались некоторые хлорированные инсектициды. Небольшие дозы ДДТ и гексахлорбензола могут способствовать выработке высокой резистентности к действию других лекарственных препаратов у лабораторных животных. Поэтому, если предполагается проводить испытания каких-либо лекарственных препаратов на животных, то применять на них эти инсектициды нельзя. Кроме того, известно, что некоторые инсектициды ускоряют метаболизм прогестерона, эстрадиола и тестостерона.
Антагонисты-индукторы, такие как фенобарбитал и 3-метил- холантрен, воздействуют непосредственно на ДНК РНК-поли- меразы. По мере возрастания активности РНК-полимеразы происходит ускорение синтеза РНК и в конечном счете образуется больше ферментов метаболизма .
Хорошо известно, что под воздействием ДДТ понижается прочность костей у рыб, а птицы несут яйца с очень тонкой скорлупой. Предполагают, что при действии ДДТ хлорированные углеводороды индуцируют избыточное образование цитохрома Р-450 за счет уменьшения синтеза аскорбиновой кислоты, дефицит которой ведет в свою очередь к снижению содержания коллагена в костях. При этом возрастает процентное содержание фосфата кальция относительно коллагена, что и является причиной хрупкости костей. О соотношении фосфата кальция и коллагена в костях рыб, создающемся при введении: а) полихлорбифенилов см. Mehrle и сотр. (1982) и б) токсафе- «а (хлоркамфена) см. Mayer, Mehrle, Crutqher (1978).
Более подробно об индукции ферментов см. Jenner, Testa (1981).
3.5.3. Самораспадающиеся лекарственные вещества
Новую группу лекарственных веществ представляют собой -самораспадающиеся лекарственные вещества, спонтанно разрушающиеся в организме с образованием продуктов, не обладающих биологической активностью в данных концентрациях. Распад таких соединений не зависит от наличия ферментов, что приобретает особую важность в тех случаях, когда из-за фармакологических нарушений (разд.
9.9) или при нарушениях функций печени или почек в организме не хватает ферментов метаболизма. Самораспадающиеся вещества легко разрушаются в присутствии воды; скорость распада зависит от их структуры с учетом о-констант Гаммета (разд. 17.2).
Примером может служить атракуриум, бензолсульфонат 2,2" - (4,10-диокса-3,11-диоксотридецилен) -бис-6,7-диметокси-(3,4- диметоксибензил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (3.19), миорелаксант, применяемый для общей анестезии , синтезированный J. Stenlake (Шотландия). Внутривенное введение водного раствора препарата (средняя доза) обеспечивает хирургическую стадию наркоза продолжительностью 30 мин, при необходимости возможно повторное введение. Атракуриум, как и тубокурарин (2.6), относится к антидеполяризующим миорелаксантам. В воде из молекулы атраку- риума в результате расщепления Гофмана образуются два инертных соединения (что обозначено пунктирной линией в формуле (3.19). Применение препарата в хирургической практике показало, что он является эффективным нетоксичным средством с быстрым периодом восстановления мышечной активности .
К числу самораспадающихся лекарственных средств относится соединение 1-(а-циклопентил-а-фенилацетокси)метил-1-метил- пирролидиний хлорид (3.20), предложенное для лечения больных, страдающих гипергидрозом (неконтролируемым потоотделением) . Период полураспада этого лекарственного вещества при нанесении на кожу 20 ч. Оно обладает м-холинолитической активностью (разд. 7.5) и, будучи четвертичным соединением, не проникает через кожу. Кватернизацию проводили эфиром хлорметилового спирта, для этерификации из ряда липофильных кислот была выбрана циклопентилфенил- уксусная кислота. О самораспадающихся лекарственных веществах см. обзор Bodor (1982).
Самораспадающийся противовоспалительный лекарственный препарат метиловый эфир преднизолон-21-карбоновой кислоты (11,17-дигидрокси-3,20-диоксо-1,4 - диенпрегнан - 21 - карбоновой кислоты) (3.21) при нанесении на кожу (например, при атопическом дерматите) диффундирует через воспаленные участки и гидролизуется в крови, благодаря чему не имеет нежелательного общего эффекта, присущего первым кортикостероидам пролонгированного действия .
3.4. Метаболические изменения веществ, ведущие к их активации, пролекарства
Наряду с целенаправленным созданием пролекарств бывает и так, что полученное предполагаемое лекарственное вещество в действительности оказывается пролекарством и только после введения в организм превращается в истинно активный агент (см. рис. 3.2).
Первым целенаправленно созданным пролекарством был уротропин (3.22), выпущенный берлинской фирмой «Шеринг» еще в 1899 г., но до снх пор широко применяющийся в качестве уроантисептика. Это соединение - гексаметилентетрамин (гексамин), легко образуется при смешивании аммиака и формальдегида; структура молекулы гексамина относится к типу «клетки». Уротропин - источник формальдегида, образующегося из него под действием кислоты в мочевых путях. Препарат принимают натощак, чтобы предотвратить его расщепление в желудке и обеспечить беспрепятственное прохождение в мочевыделительную систему.
 |
Некоторые пролекарства были открыты случайно. С давних пор производные антраценогликозидов применяли как слабительные (крушина, кассий, ревень) и только недавно было установлено, что истинно активное вещество - содержащиеся в них агликоны (например, эмодин) . Касторовое масло (действующее начало - ридинолевая кислота) и цитрат натрия, часто окисляющийся в организме в бикарбонат натрия и тем самым определяющий щелочную реакцию мочи, также можно считать примерами первых пролекарств. К ним же относятся ацетанилид (3.23) и фенацетин (3.24), приобретающие аналгезирующую и противовоспалительную активность после превращения в пара-ацетамидофенол. В связи с тем что> ацетанилид способствует образованию метгемоглобина, а фенацетин повреждает почки , в медицинской практике применяют истинное лекарственное вещество - пара-ацетамидофенол (парацетамол).
ССІЗ-СН(ОН)2 СС1з-СН2ОН
Хлоралгидрат Трихлорэтанол
Препарат хлоралгидрат в организме восстанавливается до трихлорэтанола (3.26) , при этом оба вещества оказывают наркотическое действие.
С давних пор известно противолихорадочное действие коры ивы (Salix alba), обусловленное наличием в ней гликозида салицина. В желудочно-кишечном тракте салицин гидролизуется с образованием глюкозы и салицилового спирта, а последний окисляется в цитоплазме до салициловой кислоты, представляющей собой истинное лекарственное вещество. Для перорального применения Buss предложил салицилат натрия (1875), который в связи с его раздражающим действием был постепенно вытеснен ацетилсалициловой кислотой (аспирин) , также относящейся к пролекарствам.
При изучении органических соединений мышьяка - фенилар- сенокислот (3.27), фениларсеноксидов (3.28) и арсенобензолов (3.29), Пауль Эрлих установил, что фениларсенокислоты превращаются в живой клетке в соответствующие активные ар- сеноксиды . Позже Carl Voegtlin (1925) показал, что знаменитый препарат Эрлиха сальварсан (арсфенамин) также является пролекарством и приобретает активность только после окисления в арсеноксид. С учетом этого в США было
создано лекарственное вещество оксофенарсин (мафарсен) (6.4), применяемый для лечения сифилиса вместо арсфенамина (сальварсана), что позволило достичь лечебного эффекта при значительно меньших терапевтических дозах, а следовательно, уменьшило побочное действие этого препарата . Его применяли для лечения сифилиса чрезвычайно широко вплоть до 40-х годов, когда в медицинскую практику вошел пенициллин, полностью заменивший препараты мышьяка. Однако при трипаносомозе и нейросифилисе приходится назначать пролекарство меларсопрол (13.3), несмотря на явное преимущество истинного лекарственного вещества, оксофенарсина, так как арсеноксиды не проходят через ГЭБ, а пролекарство проникает в пораженные участки нервной системы и там превращается в активное лекарственное вещество. Подробнее о препаратах мышьяка см. разд. 13.0.
ОН
В ЭР печени очень легко идет процесс N-деметилирования.- Поэтому при создании лекарственных веществ для увеличения липофильности, а следовательно, и всасываемости вещества, в его молекулу вводят N-метильную группу. Такое N-метильное производное превращается в истинное лекарственное вещество- после первого прохождения через печень . Пролекарства этого типа вошли в фармакопеи разных стран и относятся главным образом к классу противоэпилептических средств. Примерами могут служить мефобарбитал (1-метилфенобарби- тон), который деметилируется в положении 1 и превращается в- фенобарбитал (15.2); метоин (мефенитоин) (3.32), 5-этил-З-ме- тил-5-фенилгидантоин, теряет метальную группу в положении 3 и превращается в нирванол, который не применяется в демети- лированном виде из-за высокой токсичности .. 3,5,5-Триметил-2,4-оксазолидиндион (триметин, троксидон, три- метадиоп) и 5-этил-3,5-диметил-2,4-оксазолидиндион (парамета- дион) (3.33) также превращаются в истинные активные агенты, подвергаясь деметилированию в положении 3 при прохождении через печень .
Если между средней концентрацией лекарственного вещества в плазме и его терапевтической активностью нет прямой корреляции, то можно предположить, что этот препарат представляет собой пролекарство. Именно так было установлено, что- противомалярийное средство бигумаль (3.34) приобретает активность только после того, как в организме произойдет его- циклизация с образованием соответствующего дигидротриази- на (циклогуанил) (3.35) . Бигумаль не оказывает почти никакого, действия. на культуру малярийных плазмодиев in vitro, тогда как циклогуанил в этих условиях высоко активен. На основании аналогичных предпосылок было установлено, что гаметоцидные препараты, созданные на основе 8-амино-6-метоксихинолина, такие как примахин (3.36), приобретают антибактериальную активность только после того, как в организме произойдет окисление и деметилирование их в соответствующий 5,6-хинон (3.37) . Примечательно и то, что при создании большинства применяемых в клинике противомалярийных препаратов (хингамин, хлоридин, акрихин) их считали истинно активными агентами. В настоящее время истинное лекарственное вещество, циклогуанил, полностью заменило пролекарство бигумаль при лечении малярии.
\ / V / HaN N NH,
С С \/ V/
 |
||||||||
|
||||||||
|
||||||||
|
||||||||
 |
NH-CHMe(CH2)3NH2 Примахин
